La thérapeutique de la migraine : le traitement de crise

Nov 11, 2020 | MAGAZINE SANTE, MIGRAINE, Traitement de crises de la migraine, Traitements médicamenteux de la migraine | 0 commentaires

Thérapeutique de la migraine : Le traitement de crise

 

traitement de crise migraineLe traitement de crise de la migraine a pour but de diminuer l’intensité et la durée de la crise quand elle arrive. Il existe des traitements spécifiques (c’est-à-dire développé pour traiter la migraine) et des traitements non spécifiques. Le risque principal du traitement de crise est (en plus de la toxicité potentielle) de développer des migraines par abus médicamenteux. Dans ce cas, le médicament lui-même est à l’origine de céphalées, le patient rentre alors dans un cercle vicieux qui nécessite un sevrage strict.

 

 

 

Le choix du traitement de crise sera dicté par la réponse aux quatre questions suivantes (Géraud 2015) :

  • Êtes-vous soulagé de manière significative deux heures après la prise ?
  • Votre traitement est-il bien toléré ?
  • Utilisez-vous une seule prise médicamenteuse ?
  • La prise du traitement vous permet-elle une reprise normale et rapide de vos activités ?

 

Si la réponse est oui à chacune des questions, il est recommandé de ne pas modifier le traitement de crise en l’absence de consommation abusive. Toutefois, les antalgiques combinés à la caféine et aux opioïdes (codéine, opium, Tramadol®, morphine et autres opioïdes forts) ne sont pas recommandés, car ils peuvent induire un abus médicamenteux risquant de chroniciser la migraine, voire de provoquer une addiction. Ils sont donc réservés aux patients ayant des contre-indications absolues aux AINS et aux triptans.

Il existe deux grandes catégories de traitements de crises : spécifiques et non spécifiques.

Les traitements non spécifiques sont les antalgiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Les traitements dits spécifiques sont exclusivement utilisés pour traiter la migraine : ce sont les dérivés ergotés et les triptans. D’autres substances comme la caféine, les antiémétiques ou les psychotropes sont parfois utilisées comme adjuvants (Agence Nationale D’Accréditation et D’Évaluation en Santé 2002).

 

        1. Les traitements de crises non spécifiques

 

         a. Le paracétamol

 

paracétamol migraineLe paracétamol est très largement utilisé dans le traitement de la migraine et particulièrement en automédication. Pour 80 % des patients, il est considéré comme inoffensif, mais à forte dose, il existe pourtant une hépatotoxicité avérée. Il est aussi en tête de liste des abus médicamenteux induisant des céphalées chroniques quotidiennes (Géraud 2015). Il est souvent associé à de la codéine, de la caféine ou de l’aspirine, et dans plusieurs essais, l’association paracétamol-aspirine-caféine s’est avérée supérieure au placebo et même à l’ibuprofène seul (Derry et al. 2013). Cependant pour le moment, il n’existe pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) spécifique dans le traitement de la crise migraineuse.

 

        b. L’aspirine

 

L’aspirine ou acide acétylsalicylique est la plus ancienne et la plus connue des substances antalgiques. Très répandue, elle est souvent la première et la seule thérapeutique utilisée par les migraineux (Kirthi, Derry, et Moore 2013). Elle doit son action bénéfique à ses trois propriétés : antalgique, mais aussi anti-inflammatoire et antiagrégant plaquettaire. Son efficacité a été démontrée pour des doses allant de 500 à 1000 mg et une AMM a été obtenue dans le traitement des crises de migraine pour l’association aspirine à 900 mg associée à 10 mg de métoclopramide, commercialisée sous le nom de Migpriv (Derry et al. 2017). Le métoclopramide est un antiémétique appartenant à la classe des neuroleptiques. Il agit comme un antagoniste de la dopamine qui permet de prévenir les vomissements. L’action de l’aspirine repose sur l’inhibition des cyclo-oxygénases impliquées dans la synthèse des prostaglandines. Elle inhibe également l’agrégation plaquettaire en bloquant la synthèse du thromboxane A2 (Ornelas et al. 2017).

 

      c. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

 

traitement crise migraineIl existe en France deux AMM pour des AINS dans l’indication des migraines. Il s’agit du Kétoprofène et de l’Ibuprofène, mais dans d’autres études, différents AINS ont également montré leur supériorité sur le placebo dans le traitement des crises de migraine ; il s’agit notamment du Naproxène et du Diclofénac (Xu et al. 2016). Il existe peu de comparaisons directes entre les AINS et aucun d’eux ne se distingue par rapport aux autres. Il ne semble pas non plus exister d’efficacité croisée entre ces traitements (Géraud et al. 2015). Il est donc recommandé au patient d’en essayer plusieurs pour déterminer le plus approprié. Il existe cependant des effets indésirables, essentiellement au niveau digestif, et doivent être évités à partir du troisième trimestre de grossesse car ils sont susceptibles d’engendrer des malformations fœtales. De plus, les femmes porteuses de stérilets mécaniques ne peuvent pas utiliser les AINS, car ils diminuent l’efficacité contraceptive en réduisant l’inflammation de la muqueuse utérine.

Les AINS peuvent aussi être utilisés comme traitement de fond (Baena et al. 2017). Leur mode d’action sur la migraine reste mal connu mais leur intervention inhibitrice, comme c’est le cas pour l’action de l’aspirine, ne semble pas être le seul mécanisme des AINS. L’Indométacine, qui est un puissant inhibiteur des cyclo-oxygénases n’a pas d’effet préventif démontré dans la migraine (Géraud et al. 2015). Il en est de même pour l’effet anti plaquettaire, car l’aspirine à la dose de 160 mg n’a pas d’efficacité préventive dans la migraine, alors que pour cette dose, son action d’antiagrégant est très importante (Buring et al. 1990). Les AINS n’ont pas d’AMM dans la prophylaxie migraineuse, car le risque de gastrite ou d’ulcères limite leur utilisation à long terme.

 

       d. Les antalgiques opiacés

 

Malgré les recommandations de la Haute Autorité de Santé qui conseille d’éviter les opioïdes (Codéine, Tramadol, Morphine et autres opioïdes forts), ils sont encore largement prescrits et utilisés, bien qu’ils augmentent souvent les nausées et les vomissements. Ils tiennent la seconde place de la liste des médicaments antalgiques induisant des céphalées chroniques quotidiennes (Thorlund et al. 2016). Le plus largement prescrit est la Lamaline®, qui contient 1 mg de morphine par gélule ou 3 mg en suppositoire (Marmura et al. 2015). Malgré cette utilisation très courante chez les migraineux, aucune étude spécifique n’a rapporté un effet bénéfique des opiacés dans le traitement de la migraine (Agence Nationale D’Accréditation et D’Évaluation en Santé 2002).

 

    traitement spécifique crise migraine   2. Les traitements des crises spécifiques

 

Les traitements spécifiques de la crise de migraine ciblent essentiellement les récepteurs de la sérotonine. On retrouve les dérivés ergotés qui sont le tartrate d’ergotamine et la dihydroergotamine (DHE), et les triptans qui représentent près de 10 % des traitements utilisés en cas de crises (Géraud et al. 2015).

 

 

 

 

         a. Les dérivés ergotés

 

Ils sont issus de l’ergot de seigle, un champignon parasite de l’épi de seigle et se présentent sous deux formes : le tartrate d’ergotamine et la DHE (Evers et al. 2009). Il doit son action anti migraineuse à son effet vasoconstricteur des artères intracrâniennes et s’oppose donc à la dilatation des vaisseaux responsables des douleurs migraineuses (Ngo et al. 2020). Cependant, les études reposent essentiellement sur des méthodologies anciennes, qui ne correspondent plus aux exigences actuelles. Tout comme les triptans, mais dans une moindre mesure, l’ergotamine est un agoniste sérotoninergique des récepteurs 5-HT1 B et D (Ngo et al. 2020).

Cette action est cependant peu spécifique, car l’ergotamine agit aussi sur les récepteurs dopaminergiques et α-adrénergiques, lui conférant des effets secondaires émétisants qui poussent les patients à abandonner le traitement (Donnet et al. 2016). L’utilisation prolongée de ces traitements peut aussi entraîner des symptômes liés à un spasme artériel prononcé. On pourra alors observer l’apparition d’une claudication intermittente, pouvant parfois aller jusqu’à la neuropathie ischémique et à la gangrène dans les cas extrêmes. L’association avec un traitement de fond, comme le méthysergide ou les bêtabloquants peut aussi potentialiser l’effet vasoconstricteur de l’ergotamine, et nécessite donc de grandes précautions d’emploi (Géraud et al. 2015).

La DHE a un effet vasoconstricteur plus faible au niveau artériel, mais plus important au niveau veineux. En raison de sa faible disponibilité, elle ne constitue pas un traitement de crise quand elle est administrée par voie orale. En revanche, par voie nasale, son efficacité a été largement démontrée (Piechal et al. 2018). C’est cette dernière forme qui bénéficie d’une AMM dans le traitement de la crise de migraine, commercialisé sous le nom de Diergospray®.

 

      b. Les triptans

 

Dans la prise en charge thérapeutique du patient, les triptans apparaissent en deuxième intention après les AINS ou l’aspirine. Il existe 7 triptans commercialisés ayant obtenu une AMM, le plus commercialisé étant le Sumatriptan. L’action des triptans sur les récepteurs 5HT1– B et D est à la fois périphérique et centrale ; cependant, le mécanisme d’action n’est pas totalement élucidé et certains auteurs pensent qu’il s’agit notamment d’une action au niveau du ganglion trigéminal et dans une moindre mesure, d’une action périphérique vasomotrice (Macone et al. 2017).

Dans la mesure du possible, le triptan doit être pris dès l’apparition des symptômes et il peut être renouvelé deux heures après la première prise en cas de réapparition de la céphalée. Chez certains patients ayant des crises très intenses, il est possible de l’associer aux AINS (Macone et al. 2017).

L’efficacité des triptans a plusieurs fois été démontrée contre placebo et comme le montre une importante méta-analyse portant sur 24 000 patients, tous les triptans par voie orale ont révélé une efficacité supérieure au placebo. Le taux de réponse à 2 heure (passage d’une céphalée modérée ou sévère à une céphalée légère) varie de 40% à 70% (Ferrari et al. 2001).

 

Les triptans ont également démontré une efficacité sur les symptômes associés, nausées et vomissements, photophobie et phonophobie (Géraud et al. 2003). Ils sont essentiellement administrés par voie orale, mais le Sumatriptan existe aussi sous forme injectable en sous-cutanée, mais non remboursée par la Sécurité Sociale. Cette forme a pourtant la plus haute efficacité, pouvant atteindre 80 % de réponse à 2 heures, avec un délai d’action très court, aux alentours de 10 minutes.

 

Les récepteurs 5-HT1B étant très exprimés au niveau des coronaires, l’effet vasoconstricteur des triptans peut induire une insuffisance coronarienne, mais les cas sont rares (Rothrock et al. 2018). En effet, l’action vasomotrice de la sérotonine sur les coronaires repose essentiellement sur les récepteurs 5-HT2A, où les triptans n’ont aucune influence. Il est cependant important d’en informer le patient et de contre-indiquer leur utilisation si le patient présente des antécédents d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, de pathologie vasculaire périphérique ou d’hypertension artérielle non contrôlée.

 

Tout comme les traitements de crises non spécifiques, l’usage intensif et prolongé des triptans peut engendrer des céphalées par abus médicamenteux. Souvent, le patient ne fait pas de distinction et pense que l’efficacité de son traitement diminue ou que la fréquence de ses crises augmente. Le réflexe est alors d’augmenter les doses du traitement, ce qui entraîne le patient dans un cercle vicieux, où l’augmentation des doses favorise les céphalées par abus médicamenteux.

 

Liste avec avantages et inconvénients des triptans commercialisés (Davoine 2016) :

 

DCI Spécialités Dose maximale Avantages Inconvénients
Sumatriptan Imigran, cp 25, 50mg (spray 10-20mg, SC 6mg, suppositoire 25mg) 6 cp/j Efficacité de la forme injectable et délai d’action rapide
Almotriptan Almogran 12,5mg 2 cp/j Peu d’effets secondaires
Élétriptan Relpax 20-40mg 2 cp/j Equilibre entre efficacité et effets secondaires
Frovatriptan Menamig 2,5mg 2 cp/j Temps d’action de 4 h
Naratriptan Naramig 2,5mg 2 cp/j Temps d’action de 4 h
Rizatriptan Maxalt cp 5-10 mg  orodispersible 2 cp/j Action en 15 min

Constance d’effets

Pas d’allergie croisée aux sulfamides

Forme orodispersible

Zolmitriptan Zomig cp 2,5 mg orodispersible et spray 2,5-5 mg 4 cp/j Jusqu’à 4 cp/j

Pas d’allergie croisée aux sulfamides

Plusieurs formes galéniques  possibles

 

 

          c.     Agoniste 5-HT1F, exemple du Lasmiditan

 

Un nouveau médicament est actuellement testé pour traiter les crises de migraine ; il s’agit du Lasmiditan, développé par les laboratoires Eli Lilly. Il est un agoniste des récepteurs 5-HT1F. Après des essais cliniques de phase 2 concluants, il a été testé dans des essais cliniques de phase 3 (Kuca et al. 2018). En 2019, les premiers essais ont confirmé l’efficacité du traitement dans la crise migraineuse, avec une réduction significative de la douleur dans les deux heures suivant l’apparition de la crise (Lamb et al. 2019).

 

Le récepteur 5-HT1F a été décrit pour la première fois chez la souris sur la base de son homologie dans sa séquence avec les récepteurs 5-HT1B et D. Il a été désigné comme le récepteur 5-HT1Eβ du fait de ses propriétés pharmacologiques très proches du récepteur 5-HT1E. L’intérêt s’est porté sur ce récepteur quand la théorie de la migraine purement vasculaire est passée au second plan. Si la vasodilatation des artères crâniennes est bien présente, elle serait secondaire à un dysfonctionnement du système nerveux central. L’action vasoactive périphérique sur les artères n’est donc pas nécessaire pour traiter la crise migraineuse. Le récepteur 5-HT1F est très peu présent à la périphérie et quasiment absent au niveau vasculaire, mais il est retrouvé en abondance dans le système nerveux central, et notamment dans le noyau trigéminal (Vila-Pueyo et al. 2018).

 

Plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont développé des agonistes du récepteur 5-HT1F, mais seulement deux ont pu être testés chez l’humain : le Lasmiditan et la molécule LY334370, également développée par Eli Lilly. Cette dernière n’a cependant pas abouti en raison d’une très forte hépatotoxicité. Le Lasmiditan est donc le seul agoniste des récepteurs 5-HT1F susceptible d’obtenir prochainement une AMM. Sa structure chimique diffère fortement des triptans et une nouvelle classe de médicaments appelés « ditan » a été spécialement créée. La modification principale vient du remplacement de la structure indole des triptans par une amine hétérocyclique : la pipéridine. Cette structure particulière permet au Lasmiditan d’avoir une très bonne sélectivité pour le récepteur 5-HT1F et de pouvoir passer la barrière hématoencéphalique. Ceci lui permet d’exercer son effet au niveau central et potentiellement, directement dans le noyau du Sp5C (Lamb et al. 2019). Par ailleurs, il est intéressant de noter qu’il n’exerce aucune action vasomotrice.

 

Des études complémentaires sont toutefois nécessaires pour comprendre le mécanisme d’action exacte du Lasmiditan, mais les études de phase 3 montrent que 2 heures après l’administration du traitement, le pourcentage de patients sans aucune douleur est de 28,6 % pour 50 mg, 38,8 % pour 200 mg, contre 21,3 % pour le groupe placebo (Kuca et al. 2018). Il reste cependant à démontrer la non-toxicité du Lasmiditan à long terme avant de pouvoir prétendre à une AMM.

Références

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