Comprendre la migraine : le rôle des récepteurs TRP

Les récepteurs TRP ont été découverts il y a seulement une dizaine d'années. Divisés en plusieurs sous-familles, les récepteurs TRP vont régir le comportement cellulaire suite à un stimulus. Certains d'entre eux, les récepteurs TRP-A1, TRP-V1 et TRP-M8 sont impliqués dans la transmission de la douleur et l'initiation des migraines. À ce jour, l'étude des récepteurs TRP est la piste la plus prometteuse dans la recherche de nouveaux traitements pour de nombreuses maladies (cancers, cardiovasculaire, asthme, migraine, obésité et maladies neurologiques.) Voici, un résumé du rôle des récepteurs TRP dans la migraine.

 Lien vers la vidéo sur les récepteurs TRP et leur rôle dans la migraine

Les récepteurs TRP, des médiateurs de la douleur

Initialement identifiée en 1969 chez la drosophile lors d’une étude sur les voies de la phototransduction (Cosens et al. 1969), la superfamille des récepteurs TRP. Elle contient 28 membres chez les mammifères, dont 27 chez l’humain, qui sont eux-mêmes subdivisés en six sous-familles : ankyrine (TRPA), canonique (TRPC), mélastatine (TRPM), vanilloïde (TRPV), polycystine (TRPP), et mucolipine (TRPL) (Li, 2017). Leur nom TRP (Transient Receptor Potential) provient du fait que les récepteurs identifiés chez la drosophile provoquent une dépolarisation transitoire de la cellule. Leur structure diffère essentiellement aux extrémités N-terminale et C-terminale, et par la présence ou non d’une « TRP box », un enchainement de résidus hydrophobes dont la fonction n’est pas clairement définie. Les sous-unités transmembranaires restent, quant à elles, identiques.

Ces chaînes s’assemblent ensuite en homotétramère (même sous-famille de récepteur) ou hétérotétramère (entre plusieurs sous-familles) pour former un canal transmembranaire non sélectif aux cations (Schaefer et al. 2005 ; Staruschenko et al. 2010 ; Vassort et al. 2008). Leurs localisations à la membrane des cellules de presque tous les types de tissus leur permettent d’être des senseurs de l’environnement extérieur au corps, mais aussi du milieu extracellulaire de l’organisme. Le canal transmembranaire, lui, peut aussi se retrouver dans le milieu intracellulaire, dans la membrane lipidique des organites de la cellule comme les lysosomes, l’appareil de Golgi, le réticulum endoplasmique ou des vésicules synaptiques (Gees et al. 2010). Activés au niveau des organites, ils agissent essentiellement comme des canaux calciques alors qu’au niveau de la membrane cellulaire, leur activation génère une dépolarisation de la cellule, conséquence de l’activation ou de l’inactivation de canaux voltage-dépendants et de la modulation de leur flux ionique (Kumamoto et al. 2016).

Les récepteurs TRPV2-4 ; TRPM8

TRPV2-4

En plus de TRPV1, la présence de TRPV2, TRPV3 et TRPV4 au sein des fibres trigéminales qui se projettent sur la dure-mère a été retrouvée. Jusqu’à présent, TRPV2 et TRPV3 n’ont pas montré une réelle implication dans la physiopathologie de la migraine (Rainero et al. 2013). TRPV4 a été identifié comme un mécanorécepteur et un osmo-récepteur (Wei et al. 2011) et serait présent sur 50 % des afférences méningées. En effet, c’est la proportion de fibres qui est activée par le 4α-Phorbol, un agoniste de TRPV4. Par ailleurs, l’application topique de cet agoniste sur la dure-mère provoque une allodynie céphalique qui peut être bloquée par un antagoniste de TRPV4 (Everaerts et al. 2010). Les auteurs ont émis l’hypothèse que son activation pouvait être à l’origine du caractère pulsatile de la douleur. L’utilisation d’un antagoniste TRPV4 dans le traitement des migraines n’a pas été approfondie au-delà des phases précliniques, essentiellement du fait des effets secondaires importants qu’il provoque : sécheresse des muqueuses, constipation, troubles de la vision, détérioration cognitive et même céphalées (Everaerts et al. 2010).

TRPM8

Le récepteur TRPM8 semble, lui aussi, intéressant dans la physiopathologie de la migraine pour plusieurs raisons. Premièrement, ce récepteur présente une particularité génétique caractérisée par un polymorphisme d’un seul nucléotide (PSN), où la base cytosine (C) est remplacée par une thymine (T) en position chr2 : 234835093 (Dussor et al. 2016). L’expression de cette PSN varie sur la planète en fonction de la latitude (Key et al. 2018). Les humains portants l’allèle T:T ont un risque supérieur de développer des migraines par rapport aux allèles C:C ou C:T (Chasman et al. 2011) . La fréquence d’expression de l’allèle T est de seulement de 5 % dans une population native du Nigéria, alors qu’elle est de 88 % en Finlande. Son expression en Asie sud-est est de 48 % pour la variation C:C et de 36 % pour la variation C:T. Ainsi, la fréquence de l’allèle T semble concorder avec la latitude de la région, suggérant que les populations vivant dans le nord soient prédisposées à développer une variante précise de TRPM8. L’expression particulière de cette variante peut répondre différemment à l’exposition au froid, et une activité plus faible dans les climats froids pourrait permettre une meilleure adaptation à cet environnement. Même si cette hypothèse n’est pas confirmée, l’expression de l’allèle T (supérieure dans les climats froids et inférieurs dans les climats chauds) correspond avec l’épidémiologie de la migraine, où la prévalence est supérieure en Europe, plus faible en Afrique et intermédiaire en Asie. Deuxièmement, les céphalées causées par le froid, provoquées par exemple lors de l’absorption rapide de boissons fraîches, que l’on appelle aussi céphalées « de la crème glacée », ont montré être la conséquence de l’activation directe de TRPM8 et, à l’inverse des céphalées d’origine inflammatoire, sont diminuées par son inhibition (Dussor et al. 2016 ; Kayama et al. 2018). Il existe des patchs de menthol à appliquer sur le front et les tempes pour soulager les migraines, mais les résultats n’ont jamais été scientifiquement prouvés. Troisièmement, ce récepteur est majoritairement exprimé dans le ganglion trigéminal par rapport aux ganglions des racines dorsales. Enfin, il est co-localisé avec le récepteur TRPV1, et uniquement au niveau des neurones du système trigéminal (Kobayashi et al. 2005). Il est intéressant de noter qu’une étude in vitro a montré que l’activation de TRPM8 était capable d’inhiber le fonctionnement de TRPV1, là où ils sont co-exprimés (Kayama et al. 2018). Malgré ces arguments en faveur d’un rôle des récepteurs TRPM8 dans la migraine, il existe encore des incertitudes quant à l’activation de TRPM8 au niveau des méninges lors d’une céphalée, et de récentes études montrent parfois une augmentation de son expression (Burgos-Vega et al. 2016), ou une diminution de celle-ci. (Ren et al. 2015). C’est dans ce contexte que l’industriel pharmaceutique AMGEN a décidé de tester son antagoniste de TRPM8, AMG2850, dans une étude préclinique. Publiés en 2015, les résultats concluent à un manque d’efficacité dans le traitement prophylactique de la migraine (Lehto et al. 2015).

A. Le récepteur ankyrine 1

Introduction

Le récepteur à potentiel de récepteur transitoire ankyrine 1 (TRPA1) est exprimé notamment dans tous les types cellulaires ainsi que dans les fibres nociceptives. Il est souvent décrit comme un senseur de l’environnement chimique, et nombre de ses activateurs sont présents au quotidien dans notre environnement. La majorité d’entre eux induisent une inflammation et une douleur (Talavera et al. 2020), faisant de TRPA1 la cible de nouveaux anti-inflammatoires et analgésiques. Ainsi TRPA1 semble jouer un rôle fondamental dans le développement et le maintien de la douleur (Meents et al. 2019). Tout comme les autres récepteurs TRP, dont les études sont très récentes, TRPA1 a été cloné pour la première fois en 1999 (Jaquemar et al. 1999). Nous sommes donc encore aux prémices de la compréhension du rôle physiologique et de l’intérêt thérapeutique présentés par ces récepteurs. Récemment, l’étude par cryomicroscopie a permis une analyse plus précise de la structure de TRPA1 (Paulsen et al. 2015).

Le rôle de TRPA1 dans l’inflammation

Les récepteurs TRPA1 et TRPV1 sont sensibles à la libération de neuropeptides et aux variations de concentration calcique causées lors d’une inflammation. La protéine PIP₂ que nous avons décrite précédemment joue aussi un rôle fondamental dans la régulation de TRPA1 et TRPV1. Lors d’une inflammation, elle se dégrade en diacylglycérol (DAG) et inositol triphosphate (IP3), capable d’activer les récepteurs par l’activation de la PKC, la formation de dérivés oxydatifs lipidiques et/ou par une mobilisation calcique cytosolique (Mizumura et al. 2009). Ces récepteurs sont aussi sensibilisés par des médiateurs de l’inflammation, comme les facteurs de croissance, les protéases, la bradykinine ou certaines cytokines. Ainsi, dans le ganglion trigéminal, le NGF augmente l’expression de l’ARNm de TRPA1 via la voie de signalisation p38 MAPK, voie essentiellement activée en réponse à un stress cellulaire ou un état inflammatoire (Diogenes et al. 2007). Leur présence à la fois dans les cellules neuronales et non neuronales les place au centre du mécanisme inflammatoire. Ils modulent l’activité et la réponse cellulaire à l’origine du maintien de l’inflammation, mais sont aussi régulés par le calcium et l’activité de nombreuses autres protéines (Bautista et al. 2013).

Ces médiateurs inflammatoires causent une sensibilisation progressive du récepteur TRPA1 et modulent ainsi son activité (Malin et al. 2011). TRPA1 joue aussi un rôle dans la modulation de l’expression de nombreux gènes impliqués dans l’inflammation. Environ 2000 gènes sont susceptibles d’être influencés par l’activation de TRPA1, particulièrement des gènes codant pour des cytokines, des récepteurs membranaires, des interleukines, des facteurs de croissance ou des cellules du système immunitaire (Wilson et al. 2013). Récemment, l’équipe de De Logu a permis de mieux comprendre le mécanisme inflammatoire véhiculé par TRPA1 lors de douleurs neuropathiques (De Logu et al. 2017). Pour cela, ils se sont intéressés aux cellules de Schwann et ont montré que non seulement ces cellules expriment TRPA1, mais que celui-ci est activé par les dérivés oxygénés libérés par les macrophages. En effet, l’extravasation provoquée lors de l’inflammation stimule les macrophages qui, par leurs récepteurs NOX2, libèrent des ROS.

Ces derniers ciblent spécifiquement les récepteurs TRPA1 des cellules de Schwann qui, par leurs récepteurs NOX1, vont à leur tour libérer d’autres dérivés oxygénés. Cette nouvelle libération va être à double sens : les ROS vont à la fois stimuler plus intensément les macrophages et activer les récepteurs TRPA1 présents dans la cellule neuronale. Progressivement, la sensibilisation du récepteur au niveau du neurone conduit à l’apparition de l’allodynie, stimule la libération de protéines inflammatoires et conduit au maintien de l’inflammation.

TRPA1

TRPA1 dans la migraine

L’implication de TRPA1 dans la migraine est non seulement fortement suggérée par sa sensibilité à des agents exogènes et endogènes, connus pour déclencher des crises, mais aussi par la diminution de son expression lorsqu’un traitement est administré (Benemei and Dussor, 2019). Il semble que dans un contexte de migraine, la stimulation de TRPA1 se produit au niveau des fibres sensitives afférentes de la dure-mère (Huang et al. 2012). Si des composés naturels sont capables d’initier une crise de migraine en activant TRPA1, certaines plantes sont connues pour leurs effets antimigraineux et anti-inflammatoires. C’est le cas par exemple de la pétasite, dont les principaux constituants, la pétasine et l’isopétasine, sont capables de désensibiliser TRPA1 (Benemei et al. 2017). Une autre plante, le tanacetum parthenium issu de la même famille des astéracées, possède un composant actif, le parthénolide, capable lui aussi de désensibiliser le récepteur.

Après une activation initiale modérée, le parthénolide initie progressivement une désensibilisation persistante du récepteur. Au niveau des fibres trigéminales méningées, cette désensibilisation empêche la libération de CGRP, même après une forte stimulation du récepteur par son agoniste l’AITC (Materazzi et al. 2013). Il reste encore un long chemin pour confirmer le mécanisme d’activation et d’inhibition des récepteurs TRP. Mieux, ils seront compris, plus il sera facile de développer des traitements spécifiques capables de moduler leur activité de façon ciblée pour certaines pathologies.

Interaction entre TRPV1 et TRPA1

Les propriétés du canal TRPA1 peuvent aussi être modulées par sa co-expression avec TRPV1. Isolé, le ratio entre la conductance mesurée à des potentiels positifs et négatifs est de 1,5 pour TRPA1, alors que dans des cellules où il co-exprime avec TRPV1, il augmente à 2,4 (Staruschenko et al. 2010). De ce fait, la co-expression de ces récepteurs augmente la probabilité d’une dépolarisation de la membrane, et donc la possibilité de générer un potentiel d’action. D’autres études, montrent que non seulement l’activité de l’un influence celle de l’autre, mais qu’il est également possible d’obtenir, dans certaines conditions, une hétérodimérisation. La formation de ce complexe TRPV1-A1 conduit à un nouveau canal avec des propriétés biophysiques et biochimiques qui lui sont propres et distinctes de celles des canaux d’origine. (Sadofsky et al. 2014). La co-expression de TRPA1 et TRPV1 n’est pas retrouvée dans tous les tissus, mais essentiellement au niveau de la peau (kératinocytes) et des neurones sensoriels (Kobayashi et al., 2005).

Dans des conditions normales, une expression de TRPA1 est observée dans environ 55 % des neurones TRPV1 positifs (Diogenes et al. 2007), mais en présence de NGF, elle augmente à 80 %.

Patil et ses collègues montrent que l’action des protéines kinase A et C est différente selon le type de neurones sensoriels (peptidergiques, non peptidergiques ou LTMR), et selon l’expression des récepteurs (uniquement un des récepteurs ou les deux) (Patil et al. 2020). Ainsi, les neurones peptidergiques exprimant à la fois TRPA1 et TRPV1 ne sont sensibles qu’à la PKC. Au contraire, les neurones non peptidergiques, qui n’expriment pas TRPV1, ne sont sensibles à aucune des kinases. Des neurones qui expriment fortement TRPV1 et faiblement TRPA1, sont sensibles aux kinases seulement dans des conditions inflammatoires. Il existe ainsi plusieurs facteurs influençant la sensibilisation des récepteurs. Il semble aussi que ce mécanisme implique d’autres médiateurs retrouvés en milieu inflammatoire : particulièrement le NGF, la bradykinine ou la prostaglandine E2, qui influencent aussi la sensibilisation des deux récepteurs de manière différente selon les sous-groupes de neurones. Notons que les neurones peptidergiques qui expriment uniquement TRPA1 ne sont pas sensibles à l’inflammation et véhiculent seulement la douleur neuropathique. L’hétérodimère TRPA1-TRPV1 semble donc être spécifique à la réponse inflammatoire (Patil et al. 2020).

Cette interaction physique est essentiellement possible grâce à la protéine transmembranaire 100 (Tmem100). Chez des souris présentant une déficience de cette protéine, le complexe TRPA1-TRPV1 n’est presque plus retrouvé dans les neurones sensoriels. Ces souris montrent aussi une réduction de l’hyperalgésie mécanique induite par l’inflammation, montrant là aussi l’importance de la formation de ce complexe pour véhiculer la douleur inflammatoire. (Weng et al. 2015 ; Weyer et al. 2015). L’idée que la co-expression de TRPV1 et TRPVA1 soit présente essentiellement au niveau des neurones sensoriels présente un intérêt majeur dans le développement de nouveaux traitements contre la douleur. Une possibilité envisagée par de nombreux laboratoires serait de cibler l’hétérodimère ; cependant, sa caractérisation est encore limitée et aucune molécule n’a été proposée pour le moment. La seconde possibilité serait de développer des agonistes spécifiques de l’un ou de l’autre, mais dont l’action serait potentialisée par leur co-expression. C’est le cas par exemple de l’agoniste cannabinoïde AM1241 qui cible spécifiquement TRPA1, mais qui est cinq fois plus efficace quand celui-ci est co-exprimé avec TRPV1 (Akopian et al. 2008). De même, la capsazepine (CPZ), antagoniste spécifique de TRPV1, permet de potentialiser la réponse de l’agoniste AITC sur TRPA1. Ceci nous montre qu’il existe une étroite relation dans le fonctionnement de ces deux récepteurs, et qu’un antagoniste spécifique de l’hétérodimère est tout à fait envisageable. Dans un développement pharmacologique, il faudra toutefois s’assurer que l’antagoniste est bien spécifique du complexe et n’intervient pas dans le bon fonctionnement des canaux seuls.

Quand l’hétérotétramère n’est pas formé, les homotétramères parviennent à s’influencer l’un l’autre. Le mécanisme est encore un sujet très débattu. Il semble que cette activité soit dépendante de nombreuses protéines, plus particulièrement des phospholipases et des kinases, libérées massivement lors de l’inflammation. Un des mécanismes possibles fait intervenir la déplétion du phospholipide PIP₂ en milieu inflammatoire ainsi qu’une augmentation de la phospholipase C qui provoqueraient une sensibilisation du canal TRPA1. L’entrée massive de calcium dans la cellule et la présence de la calmoduline permettraient ensuite la sensibilisation de TRPV1. À l’inverse, des phénomènes de désensibilisations peuvent être observés. En effet il a été observé une désensibilisation croisée entre les agonistes spécifiques de ces récepteurs. L’AITC, par un phénomène calcium dépendant, peut désensibiliser TRPV1 (Ruparel et al. 2008a). L’afflux calcique dans le neurone active la calcineurine qui va alors déphosphoryler et désensibiliser TRPV1. Ce même mécanisme a notamment été retrouvé avec le cannabinoïde AM1241. (Akopian et al. 2009 ; Patwardhan et al. 2006). De la même manière, une désensibilisation de TRPA1 par la capsaïcine a été rapportée (Ruparel et al. 2008b).

Références

Akopian, Armen N., Nikita B. Ruparel, Nathaniel A. Jeske, Amol Patwardhan, et Kenneth M. Hargreaves. 2009. « Role of ionotropic cannabinoid receptors in peripheral antinociception and antihyperalgesia ». Trends in pharmacological sciences 30 (2): 79‑84. https://doi.org/10.1016/j.tips.2008.10.008. Akopian, Armen N., Nikita B. Ruparel, Amol Patwardhan, et Kenneth M. Hargreaves. 2008. « Cannabinoids Desensitize Capsaicin and Mustard Oil Responses in Sensory Neurons via TRPA1 Activation ». The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 28 (5): 1064‑75. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1565-06.2008. Bautista, Diana M., Maurizio Pellegrino, et Makoto Tsunozaki. 2013. « TRPA1: A Gatekeeper for Inflammation ». Annual Review of Physiology 75 (1): 181‑200. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-030212-183811. Bellamy, Jamie, Elizabeth J. Bowen, Andrew F. Russo, et Paul L. Durham. 2006. « Nitric Oxide Regulation of Calcitonin Gene-Related Peptide Gene Expression in Rat Trigeminal Ganglia Neurons ». European Journal of Neuroscience 23 (8): 2057‑66. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2006.04742.x. Benemei, Silvia, Francesco De Logu, Simone Li Puma, Ilaria Maddalena Marone, Elisabetta Coppi, Filippo Ugolini, Wolfgang Liedtke, et al. 2017. « The Anti-Migraine Component of Butterbur Extracts, Isopetasin, Desensitizes Peptidergic Nociceptors by Acting on TRPA1 Cation Channel: Isopetasin Desensitizes TRPA1 Peptidergic Neurons ». British Journal of Pharmacology 174 (17): 2897‑2911. https://doi.org/10.1111/bph.13917. Benemei, Silvia, et Greg Dussor. 2019. « TRP Channels and Migraine: Recent Developments and New Therapeutic Opportunities ». Pharmaceuticals 12 (2): 54. https://doi.org/10.3390/ph12020054. Burgos-Vega, Carolina C., David Dong-Uk Ahn, Christina Bischoff, Weiya Wang, Dan Horne, Judy Wang, Narender Gavva, et Gregory Dussor. 2016. « Meningeal Transient Receptor Potential Channel M8 Activation Causes Cutaneous Facial and Hindpaw Allodynia in a Preclinical Rodent Model of Headache ». Cephalalgia: An International Journal of Headache 36 (2): 185‑93. https://doi.org/10.1177/0333102415584313. Chasman, Daniel I., Markus Schürks, Verneri Anttila, Boukje de Vries, Ulf Schminke, Lenore J. Launer, Gisela M. Terwindt, et al. 2011. « Genome-wide Association Study Reveals Three Susceptibility Loci for Common Migraine in the General Population ». Nature genetics 43 (7): 695‑98. https://doi.org/10.1038/ng.856. Cosens, D. J., et A. Manning. 1969. « Abnormal Electroretinogram from a Drosophila Mutant ». Nature 224 (5216): 285‑87. https://doi.org/10.1038/224285a0. De Logu, Francesco, Romina Nassini, Serena Materazzi, Muryel Carvalho Gonçalves, Daniele Nosi, Duccio Rossi Degl’Innocenti, Ilaria M. Marone, et al. 2017. « Schwann Cell TRPA1 Mediates Neuroinflammation That Sustains Macrophage-Dependent Neuropathic Pain in Mice ». Nature Communications 8 (1): 1887. https://doi.org/10.1038/s41467-017-01739-2. Diogenes, A., A. N. Akopian, et K. M. Hargreaves. 2007. « NGF Up-Regulates TRPA1: Implications for Orofacial Pain ». Journal of Dental Research 86 (6): 550‑55. https://doi.org/10.1177/154405910708600612. Dussor, Greg, et Yu-Qing Cao. 2016. « TRPM8 and Migraine ». Headache 56 (9): 1406‑17. https://doi.org/10.1111/head.12948. Everaerts, Wouter, Xiaoguang Zhen, Debapriya Ghosh, Joris Vriens, Thomas Gevaert, James P. Gilbert, Neil J. Hayward, et al. 2010. « Inhibition of the cation channel TRPV4 improves bladder function in mice and rats with cyclophosphamide-induced cystitis ». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (44): 19084‑89. https://doi.org/10.1073/pnas.1005333107. Gees, M., B. Colsoul, et B. Nilius. 2010. « The Role of Transient Receptor Potential Cation Channels in Ca2+ Signaling ». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 2 (10): a003962‑a003962. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a003962. Huang, Dongyue, Shuyang Li, Ajay Dhaka, Gina M. Story, et Yu-Qing Cao. 2012. « Expression of the Transient Receptor Potential Channels TRPV1, TRPA1 and TRPM8 in Mouse Trigeminal Primary Afferent Neurons Innervating the Dura ». Molecular Pain 8 (septembre): 66. https://doi.org/10.1186/1744-8069-8-66. Jaquemar, D., T. Schenker, et B. Trueb. 1999. « An Ankyrin-like Protein with Transmembrane Domains Is Specifically Lost after Oncogenic Transformation of Human Fibroblasts ». The Journal of Biological Chemistry 274 (11): 7325‑33. https://doi.org/10.1074/jbc.274.11.7325. Kayama, Yohei, Mamoru Shibata, Tsubasa Takizawa, Keiji Ibata, Toshihiko Shimizu, Taeko Ebine, Haruki Toriumi, Michisuke Yuzaki, et Norihiro Suzuki. 2018. « Functional Interactions between Transient Receptor Potential M8 and Transient Receptor Potential V1 in the Trigeminal System: Relevance to Migraine Pathophysiology ». Cephalalgia: An International Journal of Headache 38 (5): 833‑45. https://doi.org/10.1177/0333102417712719. Key, Felix M., Muslihudeen A. Abdul-Aziz, Roger Mundry, Benjamin M. Peter, Aarthi Sekar, Mauro D’Amato, Megan Y. Dennis, Joshua M. Schmidt, et Aida M. Andrés. 2018. « Human Local Adaptation of the TRPM8 Cold Receptor along a Latitudinal Cline ». Édité par Takashi Gojobori. PLOS Genetics 14 (5): e1007298. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007298. Kobayashi, Kimiko, Tetsuo Fukuoka, Koichi Obata, Hiroki Yamanaka, Yi Dai, Atsushi Tokunaga, et Koichi Noguchi. 2005. « Distinct Expression of TRPM8, TRPA1, and TRPV1 MRNAs in Rat Primary Afferent Neurons with Adelta/c-Fibers and Colocalization with Trk Receptors ». The Journal of Comparative Neurology 493 (4): 596‑606. https://doi.org/10.1002/cne.20794. Kumamoto, Eiichi, et Tsugumi Fujita. 2016. « Differential Activation of TRP Channels in the Adult Rat Spinal Substantia Gelatinosa by Stereoisomers of Plant-Derived Chemicals ». Pharmaceuticals (Basel, Switzerland) 9 (3). https://doi.org/10.3390/ph9030046. Lee, Hyewon, Woojae Myung, Hae-Kwan Cheong, Seung-Muk Yi, Yun-Chul Hong, Sung-Il Cho, et Ho Kim. 2018. « Ambient Air Pollution Exposure and Risk of Migraine: Synergistic Effect with High Temperature ». Environment International 121 (Pt 1): 383‑91. https://doi.org/10.1016/j.envint.2018.09.022. Lehto, Sonya G., Andy D. Weyer, Maosheng Zhang, Beth D. Youngblood, Judy Wang, Weiya Wang, Patrick C. Kerstein, et al. 2015. « AMG2850, a potent and selective TRPM8 antagonist, is not effective in rat models of inflammatory mechanical hypersensitivity and neuropathic tactile allodynia ». Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 388 (4): 465‑76. https://doi.org/10.1007/s00210-015-1090-9. Li, Hongyu. 2017. « TRP Channel Classification ». In Transient Receptor Potential Canonical Channels and Brain Diseases, édité par Yizheng Wang, 976:1‑8. Advances in Experimental Medicine and Biology. Dordrecht: Springer Netherlands. https://doi.org/10.1007/978-94-024-1088-4_1. Malin, Sacha, Derek Molliver, Julie A. Christianson, Erica S. Schwartz, Pam Cornuet, Kathryn M. Albers, et Brian M. Davis. 2011. « TRPV1 and TRPA1 Function and Modulation Are Target Tissue Dependent ». The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience 31 (29): 10516‑28. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2992-10.2011. Marone, Ilaria Maddalena, Francesco De Logu, Romina Nassini, Muryel De Carvalho Goncalves, Silvia Benemei, Juliano Ferreira, Piyush Jain, et al. 2018. « TRPA1/NOX in the Soma of Trigeminal Ganglion Neurons Mediates Migraine-Related Pain of Glyceryl Trinitrate in Mice ». Brain 141 (8): 2312‑28. https://doi.org/10.1093/brain/awy177. Materazzi, Serena, Silvia Benemei, Camilla Fusi, Roberta Gualdani, Gaetano De Siena, Nisha Vastani, David A. Andersson, et al. 2013. « Parthenolide Inhibits Nociception and Neurogenic Vasodilatation in the Trigeminovascular System by Targeting the TRPA1 Channel »: Pain 154 (12): 2750‑58. https://doi.org/10.1016/j.pain.2013.08.002. Meents, Jannis E., Cosmin I. Ciotu, et Michael J. M. Fischer. 2019. « TRPA1: A Molecular View ». Journal of Neurophysiology 121 (2): 427‑43. https://doi.org/10.1152/jn.00524.2018. Miyamoto, Takashi, Adrienne E. Dubin, Matt J. Petrus, et Ardem Patapoutian. 2009. « TRPV1 and TRPA1 Mediate Peripheral Nitric Oxide-Induced Nociception in Mice ». PloS One 4 (10): e7596. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0007596. Mizumura, Kazue, Takeshi Sugiura, Kimiaki Katanosaka, Ratan K. Banik, et Yasuko Kozaki. 2009. « Excitation and Sensitization of Nociceptors by Bradykinin: What Do We Know? » Experimental Brain Research 196 (1): 53‑65. https://doi.org/10.1007/s00221-009-1814-5. Nassini, Romina, Serena Materazzi, Joris Vriens, Jean Prenen, Silvia Benemei, Gaetano De Siena, Giancarlo la Marca, et al. 2012. « The ‘Headache Tree’ via Umbellulone and TRPA1 Activates the Trigeminovascular System ». Brain 135 (2): 376‑90. https://doi.org/10.1093/brain/awr272. Patil, Mayur J., Margaux Salas, Siarhei Bialuhin, Jacob T. Boyd, Nathaniel A. Jeske, et Armen N. Akopian. 2020. « Sensitization of Small‐diameter Sensory Neurons Is Controlled by TRPV1 and TRPA1 Association ». The FASEB Journal 34 (1): 287‑302. https://doi.org/10.1096/fj.201902026R. Patwardhan, Amol M., Nathaniel A. Jeske, Theodore J. Price, Nikita Gamper, Armen N. Akopian, et Kenneth M. Hargreaves. 2006. « The Cannabinoid WIN 55,212-2 Inhibits Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) and Evokes Peripheral Antihyperalgesia via Calcineurin ». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 (30): 11393‑98. https://doi.org/10.1073/pnas.0603861103. Paulsen, Candice E., Jean-Paul Armache, Yuan Gao, Yifan Cheng, et David Julius. 2015. « Structure of the TRPA1 Ion Channel Suggests Regulatory Mechanisms ». Nature 520 (7548): 511‑17. https://doi.org/10.1038/nature14367. Rainero, Innocenzo, Elisa Rubino, Koen Paemeleire, Annalisa Gai, Alessandro Vacca, Paola De Martino, Salvatore Gentile, Paola Sarchielli, et Lorenzo Pinessi. 2013. « Genes and Primary Headaches: Discovering New Potential Therapeutic Targets ». The Journal of Headache and Pain 14 (1): 61. https://doi.org/10.1186/1129-2377-14-61. Ren, Lynn, Ajay Dhaka, et Yu-Qing Cao. 2015. « Function and Postnatal Changes of Dural Afferent Fibers Expressing TRPM8 Channels ». Molecular Pain 11 (juin): 37. https://doi.org/10.1186/s12990-015-0043-0. Ruparel, Nikita B., Amol M. Patwardhan, Armen N. Akopian, et Kenneth M. Hargreaves. 2008a. « Homologous and Heterologous Desensitization of Capsaicin and Mustard Oil Responses Utilize Different Cellular Pathways in Nociceptors ». Pain 135 (3): 271‑79. https://doi.org/10.1016/j.pain.2007.06.005. ———. 2008b. « Homologous and Heterologous Desensitization of Capsaicin and Mustard Oil Responses Utilize Different Cellular Pathways in Nociceptors ». Pain 135 (3): 271‑79. https://doi.org/10.1016/j.pain.2007.06.005. Sadofsky, Laura R., Koti T. Sreekrishna, Yakang Lin, Renee Schinaman, Kate Gorka, Yogita Mantri, John Christian Haught, et al. 2014. « Unique Responses are Observed in Transient Receptor Potential Ankyrin 1 and Vanilloid 1 (TRPA1 and TRPV1) Co-Expressing Cells ». Cells 3 (2): 616‑26. https://doi.org/10.3390/cells3020616. Schaefer, Michael. 2005. « Homo- and Heteromeric Assembly of TRP Channel Subunits ». Pflügers Archiv - European Journal of Physiology 451 (1): 35‑42. https://doi.org/10.1007/s00424-005-1467-6. Staruschenko, Alexander, Nathaniel A. Jeske, et Armen N. Akopian. 2010. « Contribution of TRPV1-TRPA1 Interaction to the Single Channel Properties of the TRPA1 Channel ». Journal of Biological Chemistry 285 (20): 15167‑77. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.106153. Talavera, Karel, Justyna B. Startek, Julio Alvarez-Collazo, Brett Boonen, Yeranddy A. Alpizar, Alicia Sanchez, Robbe Naert, et Bernd Nilius. 2020. « Mammalian Transient Receptor Potential TRPA1 Channels: From Structure to Disease ». Physiological Reviews 100 (2): 725‑803. https://doi.org/10.1152/physrev.00005.2019. Vassort, Guy, et Jérémy Fauconnier. 2008. « Les canaux TRP (transient receptor potential): Une nouvelle famille de canaux à expression variée ». médecine/sciences 24 (2): 163‑68. https://doi.org/10.1051/medsci/2008242163. Wei, Xiaomei, Rebecca M Edelmayer, Jin Yan, et Gregory Dussor. 2011. « Activation of TRPV4 on Dural Afferents Produces Headache-Related Behavior in a Preclinical Rat Model ». Cephalalgia 31 (16): 1595‑1600. https://doi.org/10.1177/0333102411427600. Weng, Hao-Jui, Kush N. Patel, Nathaniel A. Jeske, Sonya M. Bierbower, Wangyuan Zou, Vinod Tiwari, Qin Zheng, et al. 2015. « Tmem100 Is a Regulator of TRPA1-TRPV1 Complex and Contributes to Persistent Pain ». Neuron 85 (4): 833‑46. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.12.065. Weyer, Andy D., et Cheryl L. Stucky. 2015. « Loosening Pain’s Grip by Tightening TRPV1-TRPA1 Interactions ». Neuron 85 (4): 661‑63. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.02.004. Wilson, Sarah R., Aislyn M. Nelson, Lyn Batia, Takeshi Morita, Daniel Estandian, David M. Owens, Ellen A. Lumpkin, et Diana M. Bautista. 2013. « The Ion Channel TRPA1 Is Required for Chronic Itch ». The Journal of Neuroscience 33 (22): 9283‑94. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5318-12.2013.