Le “Calcitonin Gene-Related Peptide” CGRP dans la migraine

Nov 9, 2020 | Hypothèse neuro-vasculaire de la migraine, MAGAZINE SANTE, MIGRAINE, Neuropeptides, Physiopathologie de la migraine | 0 commentaires

Rôles des neuropeptides : Le “Calcitonin Gene-Related Peptide” CGRP

Découverte du CGRP

CGRP migraineC’est en 1985 que les premières études montrent une éventuelle implication du CGRP dans la migraine  (Edvinsson et al. 1985). Le CGRP est un membre de la famille des calcitonines (CT), des hormones peptidiques impliquées dans l’homéostasie du calcium (Amara et al. 1982). L’analyse génétique des CT a montré un ARN alternatif, présent dans les neurones et codant pour un peptide apparenté à la calcitonine. Il fut appelé le « peptide apparenté au gène de la calcitonine », soit CGRP. La famille du CGRP regroupe, en plus de la calcitonine, l’adrénomédulline (AM) et l’amyline (AMY) (Walker et Hay 2013). Les quatre membres de cette famille ont tous été retrouvés dans le système trigémino-vasculaire et dans le système nerveux central. Les premiers travaux sur le CGRP ont montré qu’il était présent dans plus de 50 % des fibres trigéminales et principalement dans les fibres Aδ et C. Il est également retrouvé dans les vaisseaux sanguins, les cellules gliales, le Sp5C et les fibres de C1 et C2 (Eftekhari et al. 2010; Eftekhari et al. 2011). Au sein du ganglion, il existe une distinction entre les neurones CGRP positifs, principalement situés au niveau des fibres C, et la présence du récepteur au CGRP, majoritairement dans les fibres Aδ.

 

Un puissant vasodilatateur

vasodilatateurLe CGRP est un puissant vasodilatateur qui agit majoritairement au niveau des artères et artérioles, mais pas au niveau des veines, augmentant ainsi le débit sanguin cérébral (Ho, Edvinsson, et Goadsby 2010). L’endothélium de l’artère possède un fonctionnement indépendant, régi par l’adénylate cyclase (Edvinsson et al. 1985). Ainsi, la vasodilatation provoquée par le CGRP est concomitante de la libération d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) libérée par l’endothélium. Le CGRP est donc en étroite relation avec le système endothélial intrinsèque. Cependant, bien qu’après dénervation du ganglion trigéminal, le CGRP périvasculaire disparaît, cela n’entraîne aucune modification du débit ou de la pression sanguine (McCulloch et al. 1986). Il semblerait donc que le rôle physiologique du CGRP soit de médier un réflexe vasodilatateur protecteur déclenché en réponse à une vasoconstriction.

CGRP et migraine

La stimulation trigéminale chez des patients migraineux cause une libération de CGRP et de substance P (P. J. Goadsby, Edvinsson, et Ekman 1988). Certaines études rapportent cependant que lors d’une crise, seul le CGRP est libéré en quantité significative (Ho et al. 2010), et qu’il est le seul neuropeptide d’intérêt pour corréler des attaques de migraine (Edvinsson et al., 2010). D’autres études rapportent un taux de CGRP élevé dans le sérum, la salive ou le liquide cérébrospinal durant les crises (Bellamy 2006; Van Dongen et al. 2017). De plus, chez le patient migraineux, l’administration de CGRP reproduit les céphalées types que le patient ressent lors d’une crise.

L’action du CGRP n’est pas que périphérique, il a également été retrouvé dans la PAG, qui joue un rôle dans la douleur et les comportements de défense, mais aussi dans l’area postrema (ou aire du vomissement), le noyau du raphé (contenant des neurones sérotoninergiques), la partie postérieure de l’hypothalamus, les noyaux du nerf vague, dans l’olive bulbaire inférieure et les noyaux moteurs du trijumeau (Eftekhari et al. 2016).

L’action du CGRP n’est pas encore parfaitement comprise dans le fonctionnement général du cerveau, mais il joue un rôle clé dans la physiopathologie des céphalées. Il est donc compréhensible que la majorité des recherches de ces vingt dernières années se soient focalisées sur ce peptide pour traiter la migraine. Les anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP ou son récepteur sont actuellement les pistes thérapeutiques les plus étudiées.

 

Références

Amara, Susan G., Vivian Jonas, Michael G. Rosenfeld, Estelita S. Ong, et Ronald M. Evans. 1982. « Alternative RNA Processing in Calcitonin Gene Expression Generates MRNAs Encoding Different Polypeptide Products ». Nature 298 (5871): 240‑44. https://doi.org/10.1038/298240a0.

Bellamy, Jaime L., Roger K. Cady, et Paul L. Durham. 2006. « Salivary Levels of CGRP and VIP in Rhinosinusitis and Migraine Patients ». Headache: The Journal of Head and Face Pain 46 (1): 24‑33. https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.2006.00294.x.

Dongen, Robin M van, Ronald Zielman, Marek Noga, Olaf M Dekkers, Thomas Hankemeier, Arn MJM van den Maagdenberg, Gisela M Terwindt, et Michel D Ferrari. 2017. « Migraine Biomarkers in Cerebrospinal Fluid: A Systematic Review and Meta-Analysis ». Cephalalgia 37 (1): 49‑63. https://doi.org/10.1177/0333102415625614.

Edvinsson, Lars. 1985. « Functional Role of Pertvascular Pepttdes in the Control of Cerebral Circulation », 6.

Edvinsson, Lars, Bertil B. Fredholm, Edith Hamel, Inger Jansen, et Catherine Verrecchia. 1985. « Perivascular Peptides Relax Cerebral Arteries Concomitant with Stimulation of Cyclic Adenosine Monophosphate Accumulation or Release of an Endothelium-Derived Relaxing Factor in the Cat ». Neuroscience Letters 58 (2): 213‑17. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90166-1.

Eftekhari, S., C.A. Salvatore, A. Calamari, S.A. Kane, J. Tajti, et L. Edvinsson. 2010. « Differential Distribution of Calcitonin Gene-Related Peptide and Its Receptor Components in the Human Trigeminal Ganglion ». Neuroscience 169 (2): 683‑96. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.05.016.

Eftekhari, Sajedeh, et Lars Edvinsson. 2011. « Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) and Its Receptor Components in Human and Rat Spinal Trigeminal Nucleus and Spinal Cord at C1-Level ». BMC Neuroscience 12 (1): 112. https://doi.org/10.1186/1471-2202-12-112.

Eftekhari, Sajedeh, Renee C. Gaspar, Rhonda Roberts, Tsing-Bau Chen, Zhizhen Zeng, Stephanie Villarreal, Lars Edvinsson, et Christopher A. Salvatore. 2016. « Localization of CGRP Receptor Components and Receptor Binding Sites in Rhesus Monkey Brainstem: A Detailed Study Using in Situ Hybridization, Immunofluorescence, and Autoradiography: CGRP Receptor Components in Monkey Brainstem ». Journal of Comparative Neurology 524 (1): 90‑118. https://doi.org/10.1002/cne.23828.

Goadsby, P. J., L. Edvinsson, et R. Ekman. 1988. « Release of Vasoactive Peptides in the Extracerebral Circulation of Humans and the Cat during Activation of the Trigeminovascular System ». Annals of Neurology 23 (2): 193‑96. https://doi.org/10.1002/ana.410230214.

Ho, Tony W., Lars Edvinsson, et Peter J. Goadsby. 2010. « CGRP and Its Receptors Provide New Insights into Migraine Pathophysiology ». Nature Reviews Neurology 6 (10): 573‑82. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2010.127.

McCulloch, J., R. Uddman, T. A. Kingman, et L. Edvinsson. 1986. « Calcitonin Gene-Related Peptide: Functional Role in Cerebrovascular Regulation. » Proceedings of the National Academy of Sciences 83 (15): 5731‑35. https://doi.org/10.1073/pnas.83.15.5731.

Walker, C. S., et D. L. Hay. 2013. « CGRP in the Trigeminovascular System: A Role for CGRP, Adrenomedullin and Amylin Receptors? » British Journal of Pharmacology 170 (7): 1293‑1307. https://doi.org/10.1111/bph.12129.

 

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