Les médicaments contre la migraine

Vous souffrez de maux de tête fréquents, de migraine épisodique ou chronique ? Vous avez peut-être déjà testé un antalgique, un spray nasal, ou un comprimé de triptan comme l’almotriptan, sans toujours obtenir la réponse espérée. En France, des milliers de patients migraineux se retrouvent enfermés dans un cercle vicieux : multiplication des prises, manque de suivi médical, et apparition d’une céphalée médicamenteuse liée à l’abuse médicamenteux .

Mais comment diminuer la fréquence des crises, améliorer la qualité de vie, et éviter les effets indésirables ? Quels sont les nouveaux médicaments réellement efficaces pour la prise en charge ? Entre traitement de crise, traitement de fond, anticorps monoclonaux ou solutions non médicamenteuses (comme l’acupuncture, la relaxation, le biofeedback ou une meilleure hygiène de vie), difficile de savoir par où commencer.

Dans cet article  nous faisons le point sur les médicaments de la migraine.  Votre objectif ? Retrouver un soulagement durable… sans sacrifier votre sécurité ni votre santé. Pour en savoir plus sur les différentes techniques pour soulager la migraine, consultez l'article "Comment soulager la migraine ?"

Mécanismes physiopathologiques ciblés

La migraine n’est pas simplement un mal de tête. C’est une affection neurologique complexe, nécessitant un diagnostic médical précis et une prise en charge adaptée, souvent à la croisée des approches pharmacologiques, comportementales et préventives . Les traitements actuels ciblent plusieurs mécanismes bien identifiés :

• Inflammation neurogénique : lors de la crise, le nerf trijumeau libère des substances pro-inflammatoires comme le CGRP, provoquant une vasodilatation méningée douloureuse. Des traitements récents comme l’atogepant ou les anticorps monoclonaux visent ce mécanisme

• Vasodilatation des vaisseaux crâniens : longtemps considérée comme centrale, elle reste un facteur aggravant. Elle peut justifier le recours aux antiinflammatoires, aux analgésiques ou aux traitements de fond par injection ou spray nasal

• Transmission sérotoninergique altérée : une chute de sérotonine précède souvent la crise. Les triptans (ex. almotriptan) ciblent les récepteurs 5-HT1B/1D pour soulager rapidement. Ce sont les médicaments de la crise les plus souvent prescrits

• CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) : son blocage ciblé par les traitements de prophylaxie de la migraine permet de diminuer la fréquence des crises, notamment chez les patients victimes de migraine médicamenteuse ou d’abus médicamenteux

Différence entre traitement de crise et traitement de fond

• Le traitement de crise est utilisé ponctuellement pour soulager la douleur pendant une attaque migraineuse. Il doit être pris dès les premiers signes pour être efficace

• Le traitement de fond, lui, est pris tous les jours pour réduire la fréquence, la durée et l’intensité des crises. Il ne soigne pas la migraine mais modifie le terrain neurologique sous-jacent

Médicaments spécifiques vs non spécifiques

Les médicaments non spécifiques ne ciblent pas les mécanismes propres à la migraine : ce sont les antalgiques simples (paracétamol, AINS) et les antiémétiques. Ils soulagent les symptômes sans agir sur la cause neurologique

Les médicaments spécifiques, en revanche, ciblent des récepteurs impliqués dans la physiopathologie de la migraine :

• Triptans : agonistes sélectifs des récepteurs 5-HT1B/1D

• Ditans : agonistes 5-HT1F

• Gépants : antagonistes des récepteurs CGRP

• Anti-CGRP monoclonaux : pour la prévention

Antalgiques simples (paracétamol, aspirine…)

• Paracétamol : indiqué en première intention en cas de contre-indication aux AINS. Peu efficace seul sur les migraines modérées à sévères

• Aspirine : efficacité démontrée à haute dose (900-1000 mg). Attention aux troubles digestifs

À privilégier si les crises sont peu fréquentes, sans aura, ni vomissements.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

• Ibuprofène, kétoprofène, naproxène : efficaces, surtout si pris rapidement

• Réduisent l’inflammation périvasculaire et la transmission de la douleur

Efficacité prouvée en monothérapie ou combinée avec la caféine.

Triptans : molécules, efficacité, effets secondaires

• Agissent en vasoconstrictant les vaisseaux dilatés et en inhibant la libération de CGRP .

• Principaux triptans : sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, naratriptan, eletriptan...

• Efficacité variable selon les individus. Ils doivent être pris dès le début de la crise pour une efficacité optimale

• Contre-indiqués en cas d’antécédents cardiovasculaires

Les traitements des crises spécifiques

Les traitements spécifiques de la crise de migraine ciblent essentiellement les récepteurs de la sérotonine. On retrouve les dérivés ergotés qui sont le tartrate d’ergotamine et la dihydroergotamine (DHE), et les triptans qui représentent près de 10 % des traitements utilisés en cas de crises (Géraud et al. 2015).

Les dérivés ergotés contre les crises de la migraine

Ils sont issus de l’ergot de seigle, un champignon parasite de l’épi de seigle et se présentent sous deux formes : le tartrate d’ergotamine et la DHE (Evers et al. 2009). Il doit son action anti migraineuse à son effet vasoconstricteur des artères intracrâniennes et s’oppose donc à la dilatation des vaisseaux responsables des douleurs migraineuses (Ngo et al. 2020).

Cependant, les études reposent essentiellement sur des méthodologies anciennes, qui ne correspondent plus aux exigences actuelles. Tout comme les triptans, mais dans une moindre mesure, l’ergotamine est un agoniste sérotoninergique des récepteurs 5-HT ₁ B et D (Ngo et al. 2020). Cette action est cependant peu spécifique, car l’ergotamine agit aussi sur les récepteurs dopaminergiques et α-adrénergiques, lui conférant des effets secondaires émétisants qui poussent les patients à abandonner le traitement (Donnet et al. 2016).

L’utilisation prolongée de ces traitements peut aussi entraîner des symptômes liés à un spasme artériel prononcé. On pourra alors observer l’apparition d’une claudication intermittente, pouvant parfois aller jusqu’à la neuropathie ischémique et à la gangrène dans les cas extrêmes.

L’association avec un traitement de fond, comme le méthysergide ou les bêtabloquants peut aussi potentialiser l’effet vasoconstricteur de l’ergotamine, et nécessite donc de grandes précautions d’emploi (Géraud et al. 2015).

La DHE a un effet vasoconstricteur plus faible au niveau artériel, mais plus important au niveau veineux. En raison de sa faible disponibilité, elle ne constitue pas un traitement de crise quand elle est administrée par voie orale. En revanche, par voie nasale, son efficacité a été largement démontrée (Piechal et al. 2018). C’est cette dernière forme qui bénéficie d’une AMM dans le traitement de la crise de migraine, commercialisé sous le nom de Diergospray®.

Liste des traitements de fond

Les traitements non spécifiques

Utilisés depuis longtemps, souvent en première intention :

1. Bêta-bloquants :

   • Propranolol
   • Métoprolol

2. Antiépileptiques :

   • Topiramate (Epitomax®) – Risque élevé en cas de grossesse 1
   • Acide valproïque – Contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer

3. Antidépresseurs tricycliques :

   • Amitriptyline

4. Antihypertenseurs :

   • Candesartan

Les traitements de fond spécifiques

Indiqués en cas d’échec des traitements classiques :

5. Erenumab (Aimovig®)
6. Fremanezumab (Ajovy®)
7. Galcanezumab (Emgality®)

Ces traitements sont injectables (sous-cutanés, 1 fois par mois ou tous les 3 mois selon la molécule).

Quel traitement de fond choisir ?

Le choix du traitement de fond de la migraine est essentiellement conditionné par le ratio bénéfice-risque , car aucune molécule n’a démontré de supériorité d’efficacité par rapport aux autres, et l’attribution des grades correspond plus à la méthodologie appliquée qu’à l’efficacité réelle de la molécule. Utiliser des traitements non spécifiques implique une activité secondaire de la molécule et donc, potentiellement, des effets secondaires à long terme (Massiou et al. 2005)

Évaluer la fréquence et la sévérité des migraines

• > 4 crises par mois ou migraine chronique (≥15 jours/mois) → traitement de fond recommandé

Choisir selon le profil du patient 

Les bêtabloquants en traitement de fond

Il existe plusieurs bêtabloquants qui ont fait la preuve de leur efficacité dans le traitement de fond de la migraine, mais seul le propranolol commercialisé sous le nom d’Avlocardyl® et Hémipralon® a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de fonde de la migraine, avec le métoprolol commercialisé sous le nom de Seloken® et Lopressor®. Plusieurs autres bêtabloquants, comme par exemple l’acébutolol, l’aprénolol pourvus d’une activité sympathomimétique (qui stimule le système sympathique), n’ont montré aucune efficacité dans la prévention des migraines (Danesh et al. 2019). Ces molécules sont anciennes, leurs AMM datant de plus de 50 ans, et leur mode de fonctionnement n’est toujours pas élucidé. Il semble que leur effet agoniste « pur » sur les β-récepteurs soit essentiel à leur action antimigraineuse.

En effet, les bêtabloquants n’ayant montré aucune efficacité sont essentiellement des agonistes partiels. De plus, ils sont très lipophiles et traversent donc facilement la barrière hématoencéphalique. Ils pourraient donc agir en réduisant l’hyperactivité catécholaminergique du système nerveux central (Fumagalli et al. 2020).

Dans le traitement de fond de migraine, aucun bêtabloquant n’a montré de supériorité par rapport à l’autre (Jackson et al. 2015). Si l’un n’est pas efficace sur un patient, un autre bêtabloquant pourra l’être. De plus, l’efficacité du traitement de fond pourra varier dans le temps et ne plus convenir à un moment donné. L’adaptation de la posologie doit se faire au cas par cas en débutant par une dose minimale (10 mg pour l’Avlocardyl®). De par leur action sur la tension artérielle,  la meilleure indication des bêtabloquants est la migraine sans aura, chez des sujets stressés ou à tendance hypertensive (Donnet et al. 2018). Si les effets secondaires restent minimes, les plus courants sont l’asthénie (fatigue) et les insomnies. C’est un usage à long terme qui peut parfois poser des problèmes. En diminuant la pression artérielle chez des patients qui n’en ont pas besoin, l’arrêt du médicament devient difficile du fait d’un risque d’hypertension de rebond (Géraud et al. 2015).

Les antisérotoninergiques en traitement de fond

Ce groupe de médicaments rassemble plusieurs molécules avec une affinité pour les récepteurs de la sérotonine (5-HT ₂₎. Il semblerait cependant que ce ne soit pas cette activité anti sérotoninergique qui soit responsable de leur efficacité. En effet, de puissants anti 5-HT ₂ spécifiques ont été synthétisés, comme la kétansérine ou la miansérine, mais se sont révélés inefficaces dans la migraine (Kaumann et al. 1985 ; Shukla et al. 2001). On retrouve trois médicaments de cette classe, utilisés pour traiter la crise de migraine : le méthysergide (Désernil®), le pizotifène (Sanmigran®) et l’oxétorone (Nocertone®).

Les antagonistes calciques en traitement de fond

Les inhibiteurs calciques inhibent le transfert membranaire du calcium dans les cellules musculaires cardiaques et vasculaires. Ils sont donc à l’origine d’une vasodilatation importante qui permet de les classer dans les trois premiers traitements d’intention contre l’hypertension artérielle. Dans le traitement de fond de la migraine, en plus de l’effet vasodilatateur, leur efficacité est également due à une action cytoprotectrice, lors de la libération excessive d’ions calcium durant l’ischémie cérébrale (Bentué-Ferrer et al. 1989).

Ils interfèrent également dans la production de NO (Oxyde nitric) et la libération de neuropeptides comme le CGRP. Les trois principales molécules commercialisées pour traiter la migraine sont : la flunarizine (Sibélium®), la vérapamil (Isoptine®) et la nimodipine (Nimotop®). Le vérapamil et la nimodipine n’ont cependant pas obtenu d’AMM dans le traitement de la migraine. Cela est essentiellement dû à des résultats très disparates et non concluants dans les études cliniques, ou à des effets secondaires importants, comme l’hypotension, les œdèmes des membres inférieurs ou une bradycardie. Concernant la flunarizine son effet anticalcique est associé à une activité antihistaminique et anti-sérotoninergique. Dans des études contrôlées, son efficacité s’avère comparable à celle du propranolol (Gawel et al. 1992). L’utilisation de cette molécule est cependant limitée, principalement à cause des effets anxiodépressifs et à une prise de poids importante chez certains patients.

Les antiépileptiques en traitement de fond

L’hyperexcitabilité corticale du cerveau enregistrée dans la migraine justifie la théorie de l’utilisation des antiépileptiques dans la prophylaxie migraineuse (Cuvellier et al. 2009). Le valproate et le topiramate sont ceux qui ont une efficacité démontrée et des effets indésirables modérés dans le traitement de la migraine. Le topiramate (Épitomax®) possède une AMM dans le traitement de la migraine, mais pas de remboursement de la Sécurité Sociale pour cette indication, dans le but d’orienter le traitement sur des médicaments possédant moins d’effets secondaires. En effet, si l’efficacité du topiramate est comparable à celle du propranolol (Diener et al. 2004), la dose avec le meilleur équilibre efficacité-tolérance de 100 mg n’est pas toujours suffisante ; or, les effets secondaires sont dose-dépendants et concernent essentiellement des troubles neurologiques comme un ralentissement psychomoteur, l’apparition de troubles de l’humeur ou d’agressivité incontrôlable. Le valproate commercialisé sous le nom de Dépakine® et Dépakote® n’a pas obtenu d’AMM non plus dans cette indication pour les mêmes raisons.

Les antidépresseurs en traitement de fond

Nous avons déjà évoqué dans la physiopathologie l’intérêt des antidépresseurs , capables d’augmenter le taux de sérotonine libre dans le traitement de fond la migraine (Lôo et Olié 2004). Même si l’on observe une augmentation des céphalées au début du traitement, dues à l’augmentation transitoire du taux de sérotonine libre, la normalisation progressive de ce taux confère au patient un effet protecteur (Azimova et al. 2016). Les antidépresseurs tricycliques ont été les premières molécules utilisées dans la prophylaxie des céphalées en 1964 et ont longtemps été le traitement le plus commun dans la prévention de la migraine (X. Xu et al. 2017). Ils ont rapidement été mis en concurrence avec les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine, et plusieurs études ont montré une efficacité inférieure de ces derniers, malgré moins d’effets secondaires (Jackson et al. 2010).

L’amitriptyline (Laroxyl®) est le seul antidépresseur qui a une efficacité démontrée dans la prophylaxie migraineuse . Son efficacité est équivalente à celle du propranolol et il est intéressant de noter qu’aucune corrélation entre l’effet antidépresseur et l’effet antimigraineux n’a été retrouvée. La venlafaxine (Effexor®) est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et est le seul de sa catégorie à avoir démontré une efficacité dans la prophylaxie migraineuse (Jackson et al. 2010)

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