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Le PACAP & VIP des neuropeptides de l’inflammation

Nov 9, 2020 | Actualités, Magazine de la migraine

Le polypeptide activateur de l’adénylate cyclase (PACAP) est un neuropeptide impliqué dans la migraine découvert en 1989, grâce à sa faculté de stimulation de la formation d’AMPc dans les cellules hypophysaires du rat (Miyata et al. 1989). Ce neuropeptide existe sous deux isoformes fonctionnelles : une de 38 acides aminés (PACAP-38) possédant un site de clivage interne, et permettant de générer une seconde isoforme de 27 acides aminés (PACAP-27). Au niveau du système nerveux central, la forme PACAP-38 est prédominante et agit comme un neuromodulateur (Vaudry et al. 2009). Depuis sa découverte, le PACAP a fait l’objet d’une attention particulière en raison de sa similarité de structure avec le VIP. Il existe 68 % d’homologie entre ces deux peptides (Segre et al. 1993). Le PACAP se lie à trois protéines couplées au récepteur G, nommées PAC1, VPAC1 et VPAC2. Ces deux dernières sont reconnues à la fois par le PACAP et le VIP.

 

Le PACAP un neuromodulateur et neurotransmetteur

Dans le système nerveux central, le PACAP est connu pour jouer le rôle de neuromodulateur et neurotransmetteur. Ce neuropeptide s’est avéré être un puissant vasodilatateur local et systémique, associé à des effets hypertensifs à fortes doses. Des analyses immunohistochimiques ont mis en évidence la présence du PACAP dans les structures anatomiques en lien avec la physiopathologie de la migraine. Il a ainsi été retrouvé au niveau de la dure-mère, des artères cérébrales (Sajedeh Eftekhari et al. 2013), de la peau du visage (Moller et al. 1993), du ganglion trigéminal (Sajedeh Eftekhari et al. 2015; Jansen-Olesen et al. 2014, 38), du Sp5C et dans les couches superficielles I et II de C1 – C2 (Uddman et al. 2002). Chez des patients migraineux, un taux plasmatique élevé de PACAP durant des crises spontanées a été retrouvé (Tuka et al. 2013; Zagami et al.2014).

neurotransmetteurTout comme le VIP, il a également été retrouvé au niveau du système parasympathique dans le ganglion sphénopalatin et otique (Csati et al. 2012; Steinberg et al. 2016), cependant seul le PACAP a été retrouvé au niveau du système trigéminal (Tajti et al. 1999).

Chez des souris KO pour le récepteur PAC1, il a été montré une diminution de la douleur chronique induite par des stimuli chimiques, mécaniques ou thermiques (Jongsma et al. 2001; Mabuchi et al. 2004). Des résultats similaires sur ces mêmes souris ont montré une diminution de la photophobie, ainsi qu’une diminution de l’expression de la protéine C-FOS dans le Sp5C, associée à une réduction du débit sanguin au niveau des méninges dans un modèle animal de migraine (Markovics et al. 2012). Ces résultats montrent l’intérêt de cibler le récepteur PAC1 pour prévenir l’inflammation neurogène induite par le PACAP.

Tout comme son homologue le CGRP, ce neuropeptide a aussi été retrouvé dans les centres supérieurs d’intégration de la réponse douloureuse, tels que le thalamus et l’amygdale, jouant alors un rôle dans la sensibilisation centrale (Martin et al. 2003). Il a été rapporté que l’injection intraventriculaire d’inhibiteurs de PAC1, diminue le temps nécessaire avant la sensibilisation des neurones nociceptifs de second ordre au sein du complexe sensitif du trijumeau, à la suite d’une stimulation méningée (Tuka et al. 2016).

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