Le parthénolide, un anti stress naturel issu de la Camomille

Et si l’on vous disait qu’il existe un principe actif naturel aussi puissant que les antidépresseurs avec moins d’effets secondaires. Que ce principe actif agit sur notre cerveau en modulant certains neurotransmetteurs comme la sérotonine afin de procurer un effet antistress puissant. Et bien sachez que ce principe actif existe, il s’appelle le « parthénolide ».

Le parthénolide est un principe actif naturel que l’on retrouve dans plusieurs plantes dont la camomille. Cela fait plusieurs dizaines d’années qu’il est connu des scientifiques et étudié dans le traitement de nombreuses maladies. En effet, le parthénolide est une molécule capable d’interagir avec de nombreux récepteurs du corps humain. Cette faculté a fait de lui un candidat préférentiel pour élaborer de nouveaux traitements dans le cancer, la migraine, l’obésité, les troubles cardiovasculaires ou encore l’anxiété et la dépression.

Les effets bénéfiques du parthénolide ont plusieurs fois été démontrés dans des études cliniques in vitro, chez l’animal et chez l’homme. Il suffit de taper son nom dans quelque base de données scientifique pour retrouver une multitude de publications le concernant. 

 

Les bienfaits du parthénolide :

Le parthénolide a de nombreuses vertus. Il est un puissant antioxydant et s’oppose donc aux radicaux libres qui détruisent nos cellules. Il est également un anti-inflammatoire robuste et un neuromodulateur. Cette faculté à moduler certains neurorécepteurs lui permet d’avoir une action directement sur notre cerveau. Il va moduler son activité et l’apaiser. Des études qui enregistrent l’activité électrique du cerveau ont montré l’effet relaxant que procure l’administration de parthénolide. 

 

Des bienfaits dès 0.05mg par jour

Il n’est pas nécessaire de prendre des quantités extravagantes de parthénolide pour en ressentir les bienfaits. En effet, dès 0,05 mg par jour, le parthénolide joue son rôle protecteur et apaisant.

 

Son association avec la salicine potentialise son effet

De récentes études ont montré que son association avec la salicine, qui est un anti-inflammatoire naturel, permet de potentialiser l’action du parthénolide. L’action synergique de ces deux molécules est avérée, mais encore incomprise. Pour traiter la migraine ou les douleurs chroniques, l’association des deux composés multiplie les résultats par trois. Dans la dépression, le stress ou l’anxiété, cette association permet d’améliorer significativement la qualité de vie des patients.

 

Comment utiliser et prendre du parthénolide

Malheureusement, il ne suffit pas de prendre de la camomille en infusion pour avoir une dose de parthénolide. En effet, naturellement la camomille contient du parthénolide, mais en quantité extrêmement faible. Il est nécessaire d’avoir des extraits de plantes qui ont été enrichies naturellement avec du parthénolide et qui sont titrées, c’est-à-dire qu’un dosage a été effectué pour garantir une teneur minimale de l'actif.

Lorsque c’est le cas, la mention est inscrite sur le packaging et précise clairement la teneur en parthénolide. Il est préconisé une administration par voie orale, de préférence en gélules. Une infusion, par exemple, va ébouillanter le principe actif et la plante perdra toute son efficacité. Des extraits à 0.1% de parthénolide permettent de garantir une quantité suffisante et il est préférable que de la salicine soit ajoutée pour une efficacité maximale.

 

Herba Mig une association parthénolide et salicine pour le stress et l’anxiété

Notre laboratoire a étudié le parthénolide et la salicine pendant de nombreuses années. En partenariat avec l’INSERM, nous avons analysé les effets de ces principes actifs sur des récepteurs de la sérotonine, ainsi que sur des médiateurs de la douleur. Nos recherches ont abouti à la formulation d'Herba Mig qui associe du parthénolide (90mg à 0.1%), de la salicine, mais également des vitamines B2 et B12 ainsi qu’un coenzyme essentiel, le Q10. Ce complexe a donné d’excellents résultats lors d’études cliniques sur le stress, la dépression, ou encore la migraine.

Pour en savoir plus sur le parthénolide :

1. Le parthénolide :

Le Tanacetum parthenium contient des guaianolides, eudesmanolides et germacranolides en quantités importantes. Le parthénolide est le germacranolide considéré comme l’ingrédient actif principal de la plante (Figure 10).

Il a été isolé pour la première fois en 1965 (Atta-ur-Rahman 2018). Il est un terpène avec 15 atomes de carbone, 3 isoprènes et un cycle ester α-méthylène-γ-lactone : 4,5 epoxygermacra-(10),11(13)-dien-12,6-lactone.

Le parthénolide est absorbé par la muqueuse intestinale via un système de diffusion passive. Il interagit ensuite avec les fonctions thiols de certaines cystéines de résidus protéiques. À travers cette réaction, le parthénolide serait capable d’influencer l’activité biologique de la protéine. Il établit une liaison covalente conjuguée entre sa fonction carbonylée α-β-insaturée et les résidus sulfhydrile du nucléophile, résultant en une alkylation au travers de la réaction d’addition de Michael (Freund et al. 2020).

Le parthénolide peut donc subir des réactions d’alkylations avec des nucléophiles intracellulaires, comme les cystéines, le glutathion et de nombreuses protéines cellulaires qui possèdent un groupement thiol, pour former un adduit responsable des propriétés pharmacologiques observées.

La majorité des effets pharmacologiques engendrés par les lactones sesquiterpéniques sont expliqués par leur capacité à réagir avec des enzymes et des facteurs de transcription modifiant les fonctions essentielles de la cellule (Freund et al. 2020). Les dérivés du parthénolide comme les 11, 13 dihydroparthénolides ne montrent aucune activité biologique (Atta-ur-Rahman 2018).

La différence principale entre ces deux molécules est la saturation de l’exocycle en 11-13, suggérant l’importance biologique du composé carbonylé α, β insaturé. Le parthénolide possède aussi une fonction époxyde (électrophile) susceptible de réagir avec des agents alkylants (nucléophile). Celle-ci permet d’augmenter son activité biologique par rapport aux autres lactones sesquiterpéniques qui en sont dépourvues.

Cependant, Neukirch et ses collègues rapportent que l’arrangement spatial du squelette du sesquiterpène est plus important que ses groupes fonctionnels dans son efficacité pharmacologique (Neukirch et al. 2003).

 

2. Rôle du parthénolide dans l’action anti-inflammatoire du Tanacetum parthenium :

L’activité anti-inflammatoire du Tanacetum parthenium est en majorité attribuée au parthénolide. Déjà en 1989, une étude anglaise avait montré l’efficacité de la plante dans le traitement de l’arthrite rhumatoïde (Pattrick et al. 1989). Cet effet serait dû à l’inhibition pharmacologique des cytokines pro-inflammatoires et à la synthèse des prostaglandines. Ainsi des études in vitro ont montré la capacité du parthénolide à inhiber la production de cytokines et des interleukines pro-inflammatoires par les macrophages (Hwang et al. 1996).

Cette activité inhibitrice est principalement due à une action sur la voie NF-κB (Hehner et al. 1999). Cette voie joue un rôle important dans les réponses immunes et inflammatoires. Elle est aussi impliquée dans la réponse anti-apoptotique, à la fois au cours des phénomènes de différenciation normaux et de cancérogenèse (Karin et al. 2006). Le mécanisme d’action du parthénolide sur la voie NF-κB n’est pas complètement élucidé.

L’équipe de Hehner a cependant rapporté que l’activité du parthénolide serait due à une inhibition de la dégradation du complexe NF-κB-IκB (Hehner et al. 1999). Le parthénolide interagirait avec le complexe IKK, particulièrement en inhibant l’activité de la IKKβ (Kwok et al. 2001). D’autres auteurs pensent qu’il s’agit d’une alkylation directe du parthénolide sur la sous-unité p65 du dimère NF-κB (García-Piñeres et al. 2001).

Cependant, il pourrait y avoir des mécanismes différents selon les lignées cellulaires. L’équipe de Garcia-Pineres a étudié l’effet du parthénolide sur la voie NF-κB dans quatre lignées cellulaires cancéreuses différentes et arrivent aussi à la conclusion d’une action directe par alkylation sur la sous-unité p65 du complexe NF-κB (García-Piñeres et al. 2004). L’inhibition de la synthèse des prostaglandines est une autre activité clé des propriétés anti-inflammatoires du Tanacetum parthenium. Elles sont synthétisées à partir de l’acide arachidonique par l’action des cyclooxygénases. Des études sur le parthénolide montrent qu’il inhibe la synthèse des prostaglandines (Takai et al. 2013 ; Pugh et al.1988 ; Collier et al. 1980). Associée à cette inhibition, une diminution de l’expression de l’ARNm des cyclooxygénases 2 est retrouvée (Rummel et al. 2011).

Cependant, le parthénolide ne semble pas spécifiquement cibler les COX, comme le fait par exemple la salicine. Il semblerait donc que l’action anti-inflammatoire du parthénolide diffère de celui des dérivés salicylés, car aucune inhibition de la cyclo-oxygénation n’est observée (Collier et al. 1980). Si les lactones sesquiterpéniques ont principalement été étudiées pour expliquer l’activité anti-inflammatoire du Tanacetum parthenium, elles ne sont pas les seules responsables de ses effets. Des chercheurs s’intéressant aux flavonoïdes de la plante ont montré une activité inhibitrice des cyclo- oxygénases et des 5-lipoxygénases par ces derniers, plus particulièrement dû au 6-hydroxyflavonol (Williams et al. 1999 ; Long et al. 2003).

 

3. Le Tanacetum parthenium dans le traitement de la migraine

Longtemps, le Tanacetum parthenium a été utilisé pour traiter les migraines, mais les essais cliniques rapportent des résultats contrastés. En 2004, une revue de la littérature basée sur cinq essais cliniques pour un total de 343 patients n’a pas permis de conclure à une efficacité de la plante dans la prévention des crises (Pittler et al. 2004).

En 2015, les mêmes auteurs ont publié une mise à jour de cette analyse, incluant de nouveaux essais avec une méthodologie plus stricte (Wider et al. 2015). C’est majoritairement l’étude MIG99, randomisée, multicentrique, en double aveugle et utilisant un extrait au CO₂ hypercritique de Tanacetum parthenium, qui a permis de contrebalancer cette analyse (Diener et al. 2005). Les données portent alors sur 561 patients migraineux au total. Il a été rapporté une réduction de la fréquence des attaques de 1,9 crise chez les patients utilisant la plante contre 1,3 dans le groupe placebo, soit une différence significative de 0,6. Aucune différence n’a cependant été observée au niveau de la durée et de l’intensité de la crise.

Les résultats variables des études évaluant l’efficacité du Tanacetum parthenium dans la prévention de la migraine sont essentiellement dus à un problème de méthodologie. Soit la durée de l’étude est trop courte, car les bénéfices de la plante ne se font ressentir qu’après plusieurs mois ; soit les critères d’inclusion ne sont pas correctement définis. L’extrait des plantes utilisées intervient aussi dans la variabilité des résultats obtenus.

Peu d’études dosent la quantité de principes actifs et particulièrement de parthénolide contenu dans leur extrait. Or en fonction de l’extrait (plante entière, feuilles ou fleurs), le pourcentage de parthénolide varie fortement (0 à 5%) (Heptinstall et al. 1992). L’efficacité observée dans l’étude MIG99 peut être due à cette particularité d’extraction, qui confère à l’ingrédient un taux de principe actif plus important que ceux utilisés dans les autres essais cliniques (Diener et al. 2005).

Outre ses effets anti-inflammatoires, plusieurs autres mécanismes pourraient expliquer l’efficacité de la plante dans la prévention des migraines :

 

a. Action sur les muscles lisses :

Les lactones sesquiterpéniques posséderaient une activité anti spasmodique des muscles lisses par un effet α-bloquant. Ils sont capables d’inhiber dans un modèle murin, les contractions de l’aorte induites par la sérotonine et la phényléphrine (agoniste α1-adrénergique) (Orona-Ortiz et al. 2018). Des extraits de feuilles de Tanacetum parthenium ont montré qu’elles étaient capables d’inhiber la contraction et la dilatation aortique chez le lapin (Barsby et al. 1992). Cette inhibition était dépendante de la concentration, non compétitive et irréversible. L’effet est observé avec ou sans la présence de l’endothélium.

La même équipe a montré, par des enregistrements électrophysiologiques, que l’extrait de Tanacetum parthenium était également capable d’inhiber la contraction des muscles lisses vasculaires induite par un courant potassique (Barsby et al. 1993).

Les chercheurs ont également montré que le parthénolide pouvait inhiber de manière non compétitive la réponse spasmogène provoquée par des médicaments sérotoninergiques, comme le fenfluramide ou la dextroamphétamine au niveau de l’estomac. Le mécanisme d’action associé au parthénolide n’impliquerait pas directement l’inhibition des récepteurs 5-HT2, mais serait localisé au niveau de la sérotonine stockée dans les vésicules des neurones (Béjar 1996). Ainsi, l’activité antisérotoninergique du Tanacetum parthenium pourrait lui permettre de s’opposer – en partie – à la vasodilatation des vaisseaux méningés durant les crises migraineuses.

 

b. Action sur les plaquettes

Le parthénolide serait capable de se fixer sur les groupes sulfhydrile d’enzymes impliqués dans l’agrégation plaquettaire et la libération de sérotonine (Groenewegen et al. 1990 ; Groenewegen et al. 1986). L’équipe de Weber a montré une activité préférentiellement ciblée sur les récepteurs 5-HT_2A (Weber et al. 1997). Une autre équipe confirme l’effet anti sérotoninergique du parthénolide ; cependant, il ne ciblerait pas directement les récepteurs 5HT_2A, mais pourrait influencer la libération de sérotonine au niveau de son stockage vésiculaire par des voies indirectes (Mittra et al. 2000 ; Pareek et al. 2011).

Une récente étude retrouve cette action anti sérotoninergique chez des dérivés du parthénolide contenus dans les feuilles de Stizolophus balsamita (Nawrot et al. 2019). Cette activité n’est pas spécifique au parthénolide et a aussi été retrouvée pour d’autres lactones sesquiterpéniques (Atta-ur-Rahman 2018).

 

c. Action sur les récepteurs TRPA1

De récentes études ont ouvert la voie d’une activité agoniste du parthénolide sur les récepteurs TRPA1 (Materazzi et al. 2013). En effet, en absence du récepteur, l’application du parthénolide n’entraîne aucune activité cellulaire. L’anneau α-méthylène-γ-lactone ainsi que l’époxyde permettraient la formation d’une liaison covalente par une réaction d’addition de Michael avec le récepteur. Il est supposé que la réaction se fasse sur les cystéines d’intérêt de la partie N-terminale (C621, C641 et C665). Il a ensuite été démontré par des enregistrements électrophysiologiques que le parthénolide était capable de désensibiliser TRPA1 (Materazzi et al. 2013 ; Nassini et al. 2014).

À la suite d’une première application qui active le récepteur, une seconde application du parthénolide, ou bien encore de l’AITC, un agoniste de TRPA1, quelques secondes plus tard, n’entraîne aucune réponse, ce qui suggère une désensibilisation de celui-ci. Le parthénolide n’est donc pas un agoniste pur de TRPA1, mais est qualifié d’agoniste partiel (Ghantous et al. 2013).

Par une désensibilisation des récepteurs TRPA1 des neurones nociceptifs du système trigémino-vasculaire, le parthénolide réduit la libération de CGRP par ces derniers. L’injection du parthénolide à 4 mg/kg en intrapéritonéal dans un modèle murin montre une inhibition de la vasodilatation méningée évoquée par l’injection intranasale d’acroléine (agoniste de TRPA1) et de manière intéressante par l’injection intranasale de capsaïcine (agoniste de TRPV1).

Ainsi, sans cibler spécifiquement TRPV1, le parthénolide par son action sur TRPA1 serait capable de moduler la réponse induite par des agonistes de TRPV1. Il est aussi intéressant de noter que la vasodilatation méningée causée par l’administration de nitroprussiate de sodium, un puissant vasodilatateur qui agit par libération du NO, n’est pas inhibée par l’injection au préalable de parthénolide (Materazzi et al. 2013).

 

Le Tanacetum parthenium associé à des vitamines, minéraux et Salix alba

Selon la médecine traditionnelle indienne et chinoise, le Tanacetum parthenium est souvent utilisé en association avec d’autres ingrédients aux propriétés anti-inflammatoires. En Inde, la plante boswellia serrata et le curcuma sont très souvent associés au Tanacetum parthenium, de même que l’écorce de Salix Alba.

En 2006, le laboratoire Vitrobio, au sein du CHU de Clermont-Ferrand, avec l’aide du neurologue Jean-Claude PECHADRE, a évalué l’efficacité d’une association de Tanacetum parthenium et de Salix alba dans le traitement prophylactique de la migraine (Shrivastava et al. 2006). L’étude observationnelle portait sur 12 patients migraineux à qui l’on a administré 150 mg de Salix alba à 1.5 % de salicine, ainsi que la même dose de Tanacetum parthenium, à 0.2 % de parthénolide. Après trois mois de traitement, 70 % des patients déclarent avoir une diminution de la fréquence des crises d’au moins 50 %. L’association a alors été brevetée (WO9839018), mais jamais commercialisée.

Le laboratoire Pilèje quant à lui a évalué, chez 62 patients, l’efficacité de l’association du Tanacetum parthenium, avec la coenzyme Q10 et le magnésium, à la dose de 100 mg pour les trois ingrédients, dans la prévention des crises de migraine. Après trois mois de traitement, 75 % des patients ont déclaré avoir une diminution de la fréquence des crises d’au moins 50 % (Guilbot et al. 2017).

Les études de ces deux laboratoires sont observationnelles et ne comportent pas de groupe placebo. Les résultats obtenus sont cependant encourageants pour espérer développer de nouveaux traitements à base de Tanacetum parthenium dans la prévention des crises de migraine.

C’est à partir de ces résultats que l’équipe de Di Giacomo s’est récemment intéressée à l’association de Salix alba avec Tanacetum parthenium dans un modèle murin de DCE (Di Giacomo et al. 2019). Les résultats indiquent que l’association des plantes s’oppose aux effets induits par la DCE. Des marqueurs du stress oxydatif et de l’inflammation comme le lactate déshydrogénase (LDH) et certains nitrites sont significativement diminués en présence des extraits. De même, le ratio 5HIAA/sérotonine est nettement diminué. Il est intéressant de noter que ces effets sont majorés quand les plantes sont associées.

Dans un second temps, cette même équipe s’est intéressée à des cellules astrocytaires exposées au peroxyde d’hydrogène. Ils constatent un effet préventif des extraits de plantes contre la cytotoxicité du peroxyde d’hydrogène et une diminution de l’apoptose cellulaire. Là aussi, l’association des deux extraits montre de meilleurs résultats.