Les Anti-CGRP

Vous souffrez de migraine chronique sévère ? Vous avez tout essayé : topiramate, bêtabloquants, triptans, sans succès ? Les anti-CGRP, dernière innovation thérapeutique, pourraient bien être la réponse attendue.

Ces anticorps monoclonaux, administrés une fois par mois ou en perfusion intraveineuse, ciblent le CGRP, une protéine clé dans la genèse de la douleur migraineuse. Dans les études randomisées, ces molécules ont montré une efficacité significative, même chez les non-répondeurs aux traitements classiques. En prévention, leur mécanisme d’action spécifique permet de réduire la charge de la migraine, avec un taux de réponse élevé et une bonne tolérance.

Remboursés sous conditions en France, ces traitements nécessitent une prescription spécialisée, souvent en hôpital. Leur coût, leur mode de prise , leurs indications, tout est encadré, évalué, validé par la Commission de la Transparence, avec un avis basé sur le service médical rendu.

Dans cet article, découvrez pourquoi ces nouveaux médicaments ne sont pas une mode, mais une révolution clinique, qui change la vie de milliers de patients. Si vous souhaitez découvrir d'autre techniques pour soulager vos migraines, consultez l'article : "Comment soulager la migraine ?"

Il existe 2 types de traitement de la migraine. Le traitement de crise, visant à diminuer ou stopper la céphalée quand celle-ci a lieu. Et le traitement de fond qui, administré régulièrement, va permettre de diminuer la fréquence et l’intensité des crises. Dans les 2 camps, aucune nouveauté n'est apparue depuis des années. Du fait de la complexité de la migraine et d’une physiopathologie encore mal comprise. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques étudient des anticorps monoclonaux anti CGRP. Les premières autorisations de vente arrivent. Nous faisons, dans cet article, un point sur l’évolution de ces nouveaux traitements prometteurs.

Le CGRP (Peptide Relié au Gène de la Calcitonine) est un neuropeptide largement exprimé au niveau du système nerveux central et périphérique. Puissant vasodilatateur, il est impliqué dans la transmission sensorielle. Identifié en 1982, son rôle dans la physiopathologie de la migraine est discuté depuis plus de 30 ans. Il est aujourd’hui unanimement reconnu. Il est exprimé par plus de 50% des neurones du système trigéminal. Le nerf trigéminal est à l’origine de l’innervation sensitive de la face, du cuire chevelu, des méninges. Il joue un rôle sur la vasodilatation des artères intracrâniales. D’où son appellation de système trigémino-vasculaire (STV). Le STV est un des éléments clés dans la physiopathologie de la migraine. Pour des raisons encore inconnues, lors d’une crise ce système est « hyperactif ». Une des conséquences est la sécrétion massive de substances inflammatoires, dont majoritairement le peptide CGRP. Bloquer ce peptide, revient donc à diminuer l’inflammation due à l’emballement du STV.

Le CGRP est donc reconnu comme un réel biomarqueur de la migraine. Par conséquent, il constitue actuellement une cible thérapeutique privilégiée conduisant à de nombreux projets de développement clinique.

Des antagonistes du CGRP ont montré des résultats positifs dans la diminution de la fréquence des crises. Ce sont les gépants (olcegepant et tolcagepant), malheureusement les essais pharmacologiques ont été interrompus en raison d’une forte toxicité hépatique. Récemment plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont développé des anticorps monoclonaux ciblant le CGRP. Quatre anticorps monoclonaux sont en développement clinique dans le traitement prophylactique de la migraine avec des données d’études de phase 2 et 3 disponibles.

Ces anticorps sont : le LY2951742 (galcanézumab) issu de la recherche de Pfizer, mais développé par Arteaus Pharmaceutics et dont les droits d’exploitation ont été acquis par Eli Lilly. Le ALD403 développé par Alder Biopharmaceuticals, le AMG 334 (érénumab) développé par Amgnen en association avec Novartis et le TEV-48125 développé par Teva pharmaceuticals. Le LYS2951742, le ALD403 et le TEV-48125 sont des anticorps dirigés contre le CGRP en tant que ligand, alors que le AMG334 est un anticorps contre le récepteur du CGRP.

Se pose la question de l’efficacité de ces anticorps monoclonaux, car même si les premières études remontent à quelques années le recul sur les effets secondaires potentiels reste encore très faible.

Récemment, une méta analyse publiée dans « Brain & Behavior » a permis d’analyser un ensemble de résultats de plusieurs études indépendantes. Les résultats sont très encourageants, 37% des patients traités avec les anticorps ont eu une amélioration d’au moins 50% contre 20% dans le groupe placebo. L’étude LIBERTY publiée dans LANCET menée par le laboratoire Novartis (érénumab) est internationale, multicentrique, randomisée en double aveugle. Elle a pour but d’évaluer l’efficacité d’érénumab contre un traitement placebo. Au total 382 patients ont intégré cette étude. À 12 semaines, le nombre de patients ayant atteint une diminution d’au moins 50% du nombre de jours de migraine par mois (critère d’évaluation principal) était de 30% dans le groupe érénumab contre 14% sous placebo (p=0,002). La proportion de ceux atteignant une diminution d’au moins 75% ou de 100% était respectivement de 12% contre 4% (p=0,025) et de 6% contre 0%.

Plusieurs autres études menées par d’autres laboratoires sont actuellement en cours pour confirmer l’efficacité et la non-toxicité de ces nouveaux traitements. Il faudra encore quelques années afin d’avoir un recule nécessaire, mais déjà des autorisations de mises sur le marché sont validées. C’est le cas de Aimovig (érénumab), de Emgality (galcanézumab) ou encore Ajovy de Teva. Un quatrième anticorps, l’eptinezumab, devrait être autorisé courant 2019. Ces médicaments s’administrent principalement en auto-injection par voie sous-cutanée, à raison d’une injection par mois (érénumab, galcanezumab) ou par trimestre (fremanezumab).

CGRP et migraine

Pour les personnes souffrant de migraines, des études ont montré que la stimulation d'une certaine partie du cerveau libère du CGRP. Pendant une crise de migraine, il semble que le CGRP soit la seule substance libérée en grande quantité. Il a été trouvé en grande quantité dans différents fluides du corps pendant une crise de migraine.

De plus, chez les personnes atteintes de migraines, donner du CGRP peut reproduire le type de maux de tête qu'ils ressentent pendant une crise. Le CGRP est également présent dans différentes zones du cerveau qui contrôlent la douleur, les nausées et d'autres fonctions.

Bien que nous ne comprenions pas encore parfaitement le rôle du CGRP dans le cerveau, il est clairement important dans le développement des migraines. C'est pourquoi beaucoup de recherches récentes se sont concentrées sur cette hormone pour traiter la migraine. Les scientifiques étudient actuellement des traitements spécifiques qui ciblent le CGRP ou son récepteur pour aider les personnes atteintes de migraines.

La stimulation électrique du ganglion trigéminal et du sinus sagittal supérieur induit une inflammation neurogène stérile de la dure-mère, c’est-à-dire sans microorganisme pathogène associé, avec une vasodilatation, une extravasation des protéines plasmatiques, une dégranulation des mastocytes et une agrégation des plaquettes (Burstein et al. 2010; Goadsby et al. 2017). Le volume sanguin extra cérébral augmente et des neuropeptides, à fort pouvoir vasodilatateur, sont libérés. On retrouve ainsi une augmentation du peptide apparenté au gène de la calcitonine (CGRP) dans les veines jugulaires, de substance P, du polypeptide activateur de l’adénylate cyclase hypophysaire (PACAP) et de peptide vasoactif intestinal (VIP).

La substance P est le premier neuropeptide à avoir été découvert dans les fibres sensorielles trigéminales en 1931. Il appartient à la famille des tachynines et est largement présent dans le système nerveux périphérique et central (May et Goadsby 2001). Il intervient dans la régulation des troubles de l’humeur, de l’anxiété, des nausées et plus particulièrement de la douleur, en se fixant sur les récepteurs endogènes spécifiques NK1. Il exerce alors une puissante action vasodilatatrice et une libération de bradykinine, histamine et sérotonine, contribuant à l’inflammation. La substance P réside principalement dans les fibres C trigéminales où elle cohabite étroitement avec le CGRP (Uddman et al. 1985). Une lésion unilatérale du ganglion trigéminal entraîne une diminution ipsilatérale significative de la substance P au sein des gros vaisseaux sanguins de la tête (Liu-Chen, Mayberg, et Moskowitz 1983). Elle n’est cependant pas présente dans toutes les fibres et très rapidement, l’hypothèse de l’implication d’autres neuropeptides a été émise (Liu-Chen et al. 1984).